[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的BRD4蛋白抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的酯或盐，及其制备方法和其作为BRD4蛋白抑制剂的应用。和现有技术相比，本发明提供的BRD4小分子抑制剂结构新颖，其在抗肿瘤增值中表现出优良的生物活性，并可用于包括实体瘤如乳腺癌、前列腺癌，造血系统肿瘤如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤等癌症疾病，具有广阔的开发前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的BRD4蛋白抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分，是翻译后修饰的重要方式。Bromodomain(BRD)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的基因转录位点，改变RNA聚合酶Ⅱ的活性，调节基因的转录表达。

截至目前，人体内发现的61种BRD结构域存在于42种蛋白中，根据其母蛋白功能的不同，划分为8大家族，BET(bromodomain and extra terminal domain)蛋白家族是 BRD蛋白家族的第2类，BET蛋白家族的结构包含两个溴结构域和一种额外末端(ET) 结构域的多肽，成员包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。该家族蛋白的溴结构域 (bromodomain)即为识别乙酰化的赖氨酸残基的多肽的一部分。

目前，已有报道多种选择性靶向BET家族的BRD4蛋白的小分子抑制剂。氮杂卓类化合物JQ-1是最早公开报道的BET蛋白家族抑制剂，其对BRD4的IC₅₀为39nmol/L，在肿瘤以及HIV等疾病的治疗中表现出良好的疗效。但是由于JQ-1化合物的药物代谢情况并不理想，因此对JQ-1的研究止步于临床前研究，未能顺利进入临床研究阶段。由Resverlogix制药公司研发的嘧啶酮类小分子抑制剂RVX-208对BRD4的IC₅₀为 40nmol/L，目前RVX-208已经进入由低水平高密度脂蛋白胆固醇造成的高风险的心血管疾病的临床试验中。由葛兰素史克(GSK)研发的异噁唑类化合物I-BET151对比JQ-1 其对BRD4蛋白的选择性和抑制活性并没有显著的提高，但I-BET151具有更好的成药性，在急性髓性白血病、胰腺癌、恶性胶质瘤和炎症的研究中均具有较高的生物活性。除此以外，目前已进入临床研究的BRD4小分子抑制剂还包括用于白血病和多发性骨髓瘤的CPI-0610、由GlaxoSmithKline研发的I-BET762、由Merck和Mitsubishi Tanabe公司共同研发的OTX-015等。

虽然这些数据表明BRD4抑制剂在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的临床前模型中显示出功效，但所有BRD4抑制剂的临床安全性概况看起来相似，频繁的胃肠道和骨髓毒性导致剂量中断和剂量减少。目前BRD4抑制剂的治疗窗口急需改善。

发明内容

发明目的：为解决上述技术问题，本发明提供一种具有抗肿瘤生物活性的新型BRD4 小分子抑制剂化合物，并以溴结构域蛋白为靶点进行生物活性筛选的具有生物活性的化合物其制备方法及其应用。

技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的酯或盐：

其中：

环A是5元或6元芳杂基环，所述芳杂基环为任选被以下基团取代的芳杂基环： C_1-6卤代烷基、卤素、NO₂、-OH、-CN或任选被取代的C_1-6烷基；