[发明专利]含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物，其特征在于，化合物为下列之一：

2.如权利要求1所述的含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物的制备方法，包括步骤：以Boc-L-苯丙氨酸1为起始原料，二氯甲烷为反应溶剂，通过酰胺缩合反应与N-甲基-4-氨基苯甲醚生成中间体2；然后中间体2溶解在适量二氯甲烷中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体3；接着，中间体3与N-Boc-甘氨酸发生酰胺缩合反应得到中间体4；然后中间体4溶解在适量二氯甲烷溶液中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体5；最后中间体5再与相应取代的苯磺酰氯经磺酰化反应得目标化合物(6a-n)；化合物(6e,m,n)进一步氢化还原得到目标化合物(6o-q)；

合成路线如下：

试剂及条件：(i)N-甲基-4-氨基苯甲醚，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)N-Boc-甘氨酸，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(iv)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(v)相应取代的苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(vi)H₂，10％Pd·C，二氯甲烷/甲醇，室温；

其中，R为：H、4-F、3-F、2-F、4-Cl、4-Br、4-甲氧基、4-甲基、3,5-二甲基、2,4,6-三甲基、4-硝基、3-硝基、2-硝基、2,4,6-三异丙基；

所述的取代的苯磺酰氯为苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、3-氟苯磺酰氯、2-氟苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯，3,5-二甲基苯磺酰氯，2,4,6-三甲基苯磺酰氯，2,4,6-三异丙基苯磺酰氯。

3.如权利要求2所述的含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物的制备方法，具体步骤如下：

(1)将Boc-L-苯丙氨酸1、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐加入到二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌30min；随后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺和N-甲基-4-氨基苯甲醚，撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，分取有机相，加入1N HCl溶液洗涤，分取有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化后得到中间体2；

(2)将上步得到的中间体2加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向此溶液中缓慢滴加过量三氟乙酸，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7，再加入二氯甲烷溶液萃取；分取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干溶剂得到中间体3；

(3)将N-Boc-甘氨酸、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌1h；随后向此溶液中加入中间体3和N,N-二异丙基乙胺，撤去冰浴后，室温搅拌6h；反应毕，过滤，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到中间体4；

(4)将中间体4加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向其中缓慢加入三氟乙酸，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7，再加入二氯甲烷溶液萃取；分取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干溶剂得到中间体5；

(5)将中间体5、三乙胺加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向其中缓慢加入相应取代的苯磺酰氯，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，加入饱和氯化钠溶液，二氯甲烷萃取，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到目标化合物粗品，再经乙酸乙酯重结晶得目标化合物纯品(6a-n)；

(6)将化合物(6e,m,n)溶解于甲醇和二氯甲烷中，再加入10％Pd· C，氢气置换三次，在氢气球保护下，室温搅拌两小时；反应完毕，加硅藻土过滤，滤液蒸干，得到目标化合物粗品，再经硅胶制备板纯化得目标化合物纯品(6o-q)。