[发明专利]吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其用途。根据本发明的化合物具有通式I所示的结构：

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及调节WNT信号通路的吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其用途。

背景技术

Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程。Wnt分泌蛋白家族在胚胎的发育过程中能够对细胞的分化起到决定性的作用，同时它们对于成体干细胞(adult stem cell)生存的微环境也起到了至关重要的影响作用。Wnt蛋白与多种生理进程有关，而且能够起到决定性的导向作用，这其中就包括对机体形态的控制(body plan determination)和组织形态的控制(tissuepatterning)这类比较复杂的生理活动。如果Wnt信号通路出现异常就会导致多种疾病，比如各种发育异常(developmental abnormalities)以及癌症等。

Wnt得名于Wg(wingless)与Int。Wingless基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育，以及成年动物的肢体形成。INT基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)整合位点附近。Int-1基因与wingless基因具有同源性。果蝇中wingless基因突变可导致无翅畸形，而小鼠乳腺肿瘤中MMTV复制并整合入基因组可导致一种或几种Wnt基因合成增加。

自1982年Nussse等发现第一个Wnt基因以来，迄今已发现人类的19个Wnt基因家族成员，人们将Wnt基因所介导的将信号分子从细胞外穿过细胞膜受体传导到细胞内的信号转导通路称为Wnt信号通路。Wnt信号通路包括许多可调控Wnt信号分子合成的蛋白质，它们与靶细胞上的受体相互作用，而靶细胞的生理反应则来源于细胞和胞外Wnt配体的相互作用。尽管反应的发生与否及强度大小因Wnt配体、细胞种类及机体自身而异，但信号通路中某些成分，从线虫到人类都具有很高的同源性。而蛋白质的同源性表明多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。

Wnt信号转导通路的开启和关闭直接控制着大量与生长和代谢相关的基因的表达，同时，这一信号通路通过与其它信号通路(如TGFbeta/BMP、Hedgehog、PI₃K、RTK等)之间复杂的相互作用(crosstalk)间接影响着这些通路下游的基因。因此，Wnt信号转导通路参与了多种生物学过程的调控，包括胚胎的生长和形态发育、组织的稳定、能量代谢的平衡以及干细胞的维持。

经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。Dishevelled(DSH)是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复合物，包括axin、GSK-3、与APC蛋白。axin/GSK-3/APC复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解。当“β-catenin降解复合物”被抑制后，胞浆内的β-catenin得以稳定存在，部分β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。

Wnt通路包括3种途径：Wnt/Ca2⁺途径、PCP途径和经典的Wnt途径。经典的Wnt信号通路由四部分构成：细胞外的Wnt配体蛋白、细胞膜上的受体、细胞浆内的信号传导部分和核内的转录调控部分。该通路主要通过TCF/LEF家族的DNA结合蛋白转录性质来调控细胞行为，其中最关键的是胞质内β-连环蛋白的稳定，当β-连环蛋白水平低时，Wnt通路关闭；反之，Wnt通路开启。