[发明专利]一种铁死亡抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种铁死亡抑制剂，以小分子化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，所述小分子化合物，其通式如下：本发明合成了一种新的能够抑制铁死亡的小分子化合物，通过对其结构优化和构效关系的研究，证实了该小分子化合物的一些实施方案中，能够对体死亡产生较好的抑制作用，其能够作为制备体死亡抑制剂的主要活性成分，该化合物和该化合物制备得到的抑制剂均具有很好的药用潜力；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指一种铁死亡抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

细胞铁死亡(Ferroptosis)是近年来才被发现的一种新的由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式，与传统的凋亡、坏死和自噬死亡模式不同，这种死亡模式的典型特征为细胞质和脂质活性氧自由基增多、线粒体变小以及线粒体双层膜的密度增加。鉴于这种细胞死亡方式依赖于铁的存在，Dixon等人在2012年将其命名为“Ferroptosis”，即铁死亡。细胞铁死亡与神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肾衰竭以及糖尿病并发症等疾病的发生和发展密切相关，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜在药物。

目前，Ferroptosis小分子抑制剂大多数是抗氧化剂或铁螯合剂。一般针对性较强，活性并不高，或者是活性过强，难以制备成药物制剂稳定存在，因此，如何制备得到一种活性较高，且能制备成药物制剂稳定存在的铁死亡抑制剂，是亟待解决的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种铁死亡抑制剂。

本发明还有一个目的在于提供一种铁死亡抑制剂的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供一种铁死亡抑制剂的具体应用。

本发明提供一种铁死亡抑制剂，以小分子化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，所述小分子化合物，其通式如下：

其中，

A为含有一个N原子的五元杂环或含有至多两个N原子、一个O原子、一个S原子的六元杂环或含有至少一个N原子的七元杂环或含有至少一个N原子的六元双环；

R₁独立的为H、甲基、乙基、羟基、羰基、芳环、六元杂环、中的一种；

R₂独立的为氢或羟基；

R₃独立的为H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、硫基、羰基、苯基、芳杂环、中的一种；

R₄独立的为H或甲基；

R₅独立的为甲基、硝基、氰基、醚键、卤素原子、-CF₃中的一种。

其合成线路如下：

其制备方法为，首先，2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼通过缩合得到中间体I，然后，各种二级胺为原料与中间体I偶联得到目的化合物。

通过此制备方法，得到如下结构式：

制备得到的小分子化合物具有抑制铁死亡的效果，而铁死亡与脑卒中、帕金森综合征和胰腺癌等多种疾病相关，并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展，因此可以以该小分子化合物为主要活性成分，添加生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物添加生物药学上能够接受的辅助性成分制成铁死亡抑制剂。