[发明专利]一种蛋白多肽类药物双重微球及其制备方法和胰岛素双重微球

说明书

本发明提供了一种蛋白多肽类药物双重微球及其制备方法，该方法包括：S1、将蛋白多肽类药物与壳聚糖在弱酸性溶剂中进行药物包载，得到纳米粒溶液，依次经膜过滤、减压干燥，得到包载药物的壳聚糖纳米粒；S2、在偶联剂作用下，将所述包载药物的壳聚糖纳米粒与聚乳酸进行接枝反应，得到蛋白多肽类药物双重微球。本发明还提供了一种胰岛素双重微球，由上述方法制备得到。本发明制备的胰岛素双重微球使用更安全、患者更耐受、效果更长效、药效更稳定，且明显减少了突释。

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种蛋白多肽类药物双重微球及其制备方法和胰岛素双重微球。

背景技术

胰岛素是蛋白质大分子药物，稳定性差，生物利用度低，不易通过口服等途径直接吸收，所以目前注射给药仍然是胰岛素主要的给药途径。然而，胰岛素注射给药途径需要频繁给药，这对于慢性病患者来说，不仅不方便，而且很痛苦，病人的顺应性差。在实际应用的过程中，注射给药还容易出现注射部位硬结、皮下脂肪萎缩等不良反应。另外，有研究称，注射给药这种方式与正常生理状态下体内胰岛素的分泌情况存在着较大的差异。胰岛素经注射给药后直接进入体循环；而在正常的生理状态下，胰岛分泌的胰岛素先进入肛门静脉系统，大部分为肝脏所摄取；胰岛素以口服途径给药最接近正常生理状态下的分泌模式。因此，无论从服用的方便程度上，还是从代谢的模式上看，口服途径都是胰岛素最为理想的给药方式。

但是，胰岛素分子量大，不易透过胃肠粘膜吸收，在胃肠道内容易被酶、酸碱降解等特点，给其口服长效制剂的研究带来极大的困难和挑战。目前，寻找长效缓释的胰岛素新剂型已成为研究热点。

蛋白多肽类药物分子量大，导致其存在稳定性差、生物利用度低、体内生物半衰期短、极易被生物体内的酶分解等缺点，使蛋白类药物在治疗领域也受到了极大的限制。近年来，研究者将脂质体、微球、纳米粒等新型制剂技术广泛应用于多肽和蛋白类药物的研究中。其中，微球是指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，一般粒径在1～250微米。微球的粒径较小，可以富集在胃肠道的派尔集合淋巴结中，并且粒径小也有利于肠上皮细胞的转运吸收。将蛋白多肽类药物包裹在微球中，一方面可以防止胃肠道的酸性环境和消化酶对药物的降解作用，另一方面，可以利用载体材料达到长效释药或者靶向治疗的目的。因此，关于蛋白多肽类药物口入微球给药系统的研究从未间断过。

以往，口服胰岛素微球制剂研究多采用壳聚糖(CS)-聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)双重微球包载胰岛素，但是，多数包封率较低、突释效应明显。包封率、突释率是评价一个微球的较重要的两个指标，较低的包封率不能达到预定的治疗剂量，而较高的突释率则会产生严重的毒副作用。虽然减少突释可采用制备低包封率的微球的方法实现，但是降低包封率却往往不能达到治疗剂量。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种蛋白多肽类药物双重微球及其制备方法和胰岛素双重微球，本发明制备的蛋白多肽类药物双重微球具有较高的包封率，突释效应大大降低，并且效果长效。

本发明提供一种蛋白多肽类药物双重微球的制备方法，包括以下步骤：

S1、将蛋白多肽类药物与壳聚糖在弱酸性溶剂中进行药物包载，得到纳米粒溶液，依次经膜过滤、减压干燥，得到包载药物的壳聚糖纳米粒；

S2、在偶联剂作用下，将所述包载药物的壳聚糖纳米粒与聚乳酸进行接枝反应，得到蛋白多肽类药物双重微球。

本发明实施例的目的之一是制备一种使用更安全、患者更耐受、效果更长效、药效更稳定且突释明显减少的蛋白多肽类药物制剂，例如胰岛素制剂。

首先，本发明实施例将胰岛素等蛋白多肽类药物与壳聚糖(CS)制备成壳聚糖纳米粒，具有较高的包封率。在本发明的实施例中，所述蛋白多肽类药物的分子量一般在5000Da以上；具体地，所述的药物可为胰岛素这种蛋白质大分子药物，但并不仅限于此。另外，本发明对所述蛋白多肽类药物的形态没有特殊限制，可以为原料药，也可以为微球等制剂形式。