[发明专利]一种氧氮杂螺环类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种氧氮杂螺环类化合物的制备方法，包括以下步骤：以取代的饱和氮杂环烷烃(化合物II)为原料，在碱性条件下水解得化合物III；化合物III与化合物IV(卤代烷基胺)/化合物IV的盐缩合反应生成化合物V；最后化合物V在碱性条件下关环得内酰胺类氧氮杂螺环类化合物I。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种氮氧杂螺环类化合物的制备方法。

背景技术

杂螺环化合物具有广谱的生物活性，可以用于农药和医药的研究中，此类化合物具有螺共轭、螺超共轭或异头效应等特性，因此杂螺环类化合物的合成及生物活性的研究引起了人们极大的兴趣。含氮、氧类杂螺环化合物作为有机杂螺环体系中的一员，由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛关注，是一类重要的医药和新药研发中间体。专利WO2016122994A1中公开了化合物VI、VII，它们是一类romk(kir1.1)通道的抑制剂，可用作利尿剂和/或利钠剂，并用于治疗和预防包括高血压、心力衰竭和慢性肾病等心血管疾病。

毒蕈碱乙酰胆碱受体属于G蛋白偶联受体家族，目前已鉴定出五种不同的受体亚型(M1-M5)，毒蕈碱受体广泛分布于中枢神经系统和外周。M3拮抗剂在肺中起作用的主要功能是拮抗乙酰胆碱诱导的平滑肌收缩，导致支气管扩张，因此M3拮抗剂的主要治疗应用之一在于慢性阻塞性肺病(COPD)。文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2010，20(24)，7458–7461中公开了化合物VIII，此系列螺环化合物结构新颖，具有比较好的生物活性，可以作为先导化合物，运用于M2和M3拮抗剂药物的研究与开发。文献ChemicalCommunications(Cambridge，United Kingdom)，53(91)，12345-12348；2017中报道了氧、氮杂螺环化合物IX也可以运用于调节CNS(中枢神经系统)药物的研究与开发。

现有制备此类氮氧杂螺环类化合物的方法主要包括：

方法一：文献Chemical Communications(Cambridge，United Kingdom)，53(91)，12345-12348；2017报道了化合物IX的合成方法：

试剂和条件：(a)LiHMDS，甲苯，-78℃，1.5h；(b)Cs₂CO₃，DCM，室温，过夜；(c)PPh₃，Pd(OAc)₂，THF，1h，70℃；(d)O₃，DCM，-78℃。

该方法反应需要在-78℃下进行，对设备要求比较高，且操作要求高；反应中需要用到臭氧氧化，后处理纯化比较繁琐，不适宜工业化生产。

专利WO2016122994公开了化合物I-1的报合成方法：

试剂和条件：(e)NaH，DMF，0℃，16h；(f)NaIO₄，OsO₄，H₂O/MeOH，室温，16h，(g)NaBH(AcO)₃，室温，4h，H₂O；(h)Pd(OH)₂，H₂，30℃，40psi，过夜。

该方法用到了OsO₄，毒性比较大，存在一定的安全隐患，整条路线收率较低(前三步收率仅为7.7％)，不适合大规模生产。

发明内容

发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提出的新方法，原料便宜易得，反应条件相对现有路线要温和许多，可以避免使用超低温、强氧化物等一些不利因素，能够使得此类化合物得到规模化生产。