[发明专利]滨蒿内酯的化学全合成方法

说明书

本发明公开了滨蒿内酯的化学全合成方法，属于化学合成技术领域，滨蒿内酯的化学全合成方法是2,4,5‑三甲氧基苯甲醛脱甲基生成4‑二羟基‑5‑甲氧基苯甲醛；4‑二羟基‑5‑甲氧基苯甲醛与丙二酸发生环化反应生成3‑羧基东莨菪内酯；3‑羧基东莨菪内酯经过微波辅助脱羧生成东莨菪内酯；东莨菪内酯经甲基化得到滨蒿内酯，目的是为了解决植物提取效率低、产量低的缺点和人工合成产率低、成本高，不适用于工业应用的缺点。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及滨蒿内酯的化学全合成方法。

背景技术

滨蒿内酯(Scoparone)又名6,7-二甲氧基香豆素、七叶内酯二甲醚、蒿属香豆精、东喘宁，广泛存在于茵陈蒿、佛手、石斛、无梗五加果等植物中。具有平喘止咳、利胆、消炎镇痛、降血压、调血脂、舒张血管和免疫抑制、抗辐射等功效，一般用于治疗支气管哮喘、冠心病和心绞痛等症。

目前滨蒿内酯的获取方式主要包括植物提取和化学合成两个方面。其中，在植物中提取方面，赵蕴馥等人从沈阳产滨蒿中提取滨蒿内酯，发现在滨蒿的多个部位均可以提取到滨蒿内酯结晶，但是缺点是产率很低，最高只有2.1％左右，所以不适用于大量生产滨蒿内酯，导致滨蒿内酯的生物活性研究受阻。

化学合成优点在于可以快速低成本的获得大量滨蒿内酯原药，在1974年，Du H SB与Parihar曾报道了以对羟基苯酚为原料，与乙酸酐反应生成1,2,4-苯三酚三乙酯，再与2-羟基丁酸发生环化反应，生成秦皮乙素，甲基化后得到滨蒿内酯，但该方法合成时间过长，条件过于繁琐。近些年，针对滨蒿内酯的化学合成，郝双红等报道了滨蒿内酯的全合成方法，即以苯胺为原料，经重铬酸钠氧化制得对苯醌，对苯醌与乙酸酐反应生成1,2,4-苯三酚三乙酯，再与苹果酸发生环化反应得秦皮乙素(6,7-二羟基香豆素)，经硫酸二甲酯甲基化即得滨蒿内酯(6,7-二甲氧基香豆素)，总体产率只有16.3％左右，但该操作条件和反应也十分繁琐，产率仍较低。

由于近些年对香豆素类化合物滨蒿内酯活性研究的深入，各种含有滨蒿内酯药物的研发，需要大量的原药作为时间基础支撑，所以急需一种快速合成滨蒿内酯的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供新型高效的滨蒿内酯化学全合成方法，目的是为了解决植物提取效率低、产量低的缺点和人工合成产率低、成本高，不适用于工业应用的缺点。

本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：滨蒿内酯的化学全合成方法，所述合成方法是将3-羧基东莨菪内酯经过微波辅助脱羧反应后生成东莨菪内酯，东莨菪内酯和硫酸二甲酯甲基化反应后生成滨蒿内酯。

进一步，所述合成方法具体如下：

东莨菪内酯合成：取3-羧基东莨菪内酯、吡啶、乙二醇混合，经过20-30min微波辅助反应后温度达到110-120℃，加入稀盐酸进行酸化，静置析晶，过滤得到东莨菪内酯晶体；

滨蒿内酯合成：将东莨菪内酯、碳酸钾、CTAB、无水丙酮混合，搅拌后加入硫酸二甲酯或碘甲烷，于61-63℃回流反应6-8h后，冷却过滤得到的滤渣旋转蒸发后加，入乙酸乙酯溶解，洗涤后干燥除水、浓缩得到滨蒿内酯。

进一步，所述东莨菪内酯合成方法中将得到滤液用二氯甲烷进行萃取，干燥除水后旋转蒸发，再用丙酮重结晶后得到东莨菪内酯晶体。

进一步，所述微波辅助反应具体如下：3-羧基东莨菪内酯、吡啶、乙二醇混合后，经微波辅助反应120s,反应体系温度达到110℃后，再次经微波辅助反应1200s，反应体系温度达到120℃，随后再微波辅助反应120s,反应体系温度达到110℃。

经过微波辅助，可以减少3-羧基东莨菪内酯进行脱羧反应时间，提高了合成的转换率和效率。

进一步，所述东莨菪内酯、碳酸钾、CTAB的摩尔比为5.2:20.8:7.5。