[发明专利]一种吸入干粉组合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种吸入干粉组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将润滑剂和药用载体通过第一剪切混合得到载体复合物；(2)将步骤(1)的载体复合物与长效胆碱能受体阻断剂和长效β受体激动剂进行第二剪切混合，即得。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种吸入干粉组合物的制备方法，该干粉组合物含长效胆碱能受体阻断剂和长效β受体激动剂，可通过干粉吸入装置向肺部给药。

背景技术

长效胆碱能受体阻断剂和长效β受体激动剂均是常见的用于治疗慢性阻塞性肺疾病的药物。长效胆碱能受体阻断剂可以与乙酰胆碱受体和β受体结合，从而抑制胆碱递质所介导的支气管紧张性，还能阻断迷走神经所介导的支气管收缩反射。长效β受体激动剂可以与β受体结合，升高环磷腺苷(cAMP)水平，使气管平滑肌舒张，还可能减少肥大细胞介质的释放，抑制嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的应答，增加黏膜纤毛输送。两者联用可缓解慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困难症状，药效强于单独给药。两者制成干粉吸入剂后药物可经给药器雾化后沉积在肺部吸收，药物靶向性进一步增强，毒副作用明显降低，起效速度也明显变快，经临床试验验证有着很好的安全性和耐受性。

由于胆碱能受体和β受体在体内分布广泛，长效胆碱能受体阻断剂以及长效β受体激动剂通过口服给药途径用于慢性阻塞性肺疾病治疗时需要较高的剂量，会引起较大的毒副作用。两者制成干粉吸入制剂后，靶向性大大增强，毒副作用明显降低，起效速度也明显变快，经临床试验验证有着很好的安全性和耐受性。

干粉吸入产品往往存在着较高的技术难度，这是由于活性成分在肺部沉积并发挥局部作用吸收通常需要其活性成分的空气动力学直径小于5μm，此时粒子之间的结合力(如静电力、范德华力、毛细力)作用复杂，处方工艺参数的影响难以预测。

干粉吸入制剂中活性成分占组合物中比例很低，内聚力强，需要通过工艺和处方帮助活性成分分散均匀；另一方面，为了达到较好的分散度往往需要强力或长时间的混合，这会导致活性成分在载体表面结合过强，以致在使用过程中不易从载体表面脱离，从而随载体沉积在口腔和喉部通过胃肠道吸收，降低了药物的药效并增加非期望的效果。

通常的解决手段包括调整载体的粒径分布，例如CN1424909加入通过粗细乳糖的组合以期望改变活性成分与载体的结合和分散方式；CN104146960A加入大量润滑剂(本领域内也称作力控制剂，Force control agents，FCAs)来降低活性成分和载体之间的结合力；CN101484134A使用硬脂酸镁与原料药共微粉化以降低原料药的结合力；CN105982880A使用三维混合机低转速、长时间混合原辅料。

但实际应用中发现，现有的技术方案均存在一定的缺陷，会导致产品工业化生产成本较高或是产品的有效期较短。例如加入过量的细载体成分后组合物的流动性会大大降低，从而影响后续的填装和混合的均匀程度，且增加产品微细粒子递送分数(FPF)效果不佳；使用大量的润滑剂，并利用高能量的混合方式(如共微粉化及机械融合)将两种有效成分与润滑剂混合的方法虽然降低了粒子间的作用力，增加了产品微细粒子递送分数(FPF)，但润滑剂大量使用可能影响药物的安全性，并且长效胆碱能受体阻断剂属于托烷类药物，多数是莨菪烷等衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯形成的生物碱，其分子结构因含有酯键易于水解较不稳定，与润滑剂共微粉化及机械融合过程中形成局部高温会加剧这一变化，导致制剂产品的有关物质的增加，缩短了产品的有效期；而使用三维混合、V型混合等混合方式时，由于设备对微细粒子的分散效率低，一方面产品微细粒子递送分数(FPF)不佳，另一方面需要较长的混合时间，大大增加了人工和其他成本。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种新的吸入干粉组合物的制备方法，该吸入干粉组合物包含长效胆碱能受体阻断剂、长效β受体激动剂、润滑剂和药用载体，可通过干粉吸入装置向肺部给药。

本发明采用如下技术方案来实现。