[发明专利]一种手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种手性2,3‑二氢苯并呋喃衍生物及其制备方法，其制备方法包括：将对位醌甲基(p‑QMs)和羰基化合物和手性季鏻盐催化剂以及碱拌匀于溶剂中，在‑78℃至40℃搅拌3‑72h，发生[4+1]环加成反应，经处理得到手性2,3‑二氢苯并呋喃衍生物。本发明反应条件温和，绿色环保，反应收率高，立体选择性高。所得产品是许多具有重要生物活性的天然产物分子和手性药物分子的核心骨架，具有很强的应用价值。

技术领域

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物及其制备方法。

背景技术

2,3-二氢苯并呋喃衍生物(2,3-Dihydrobenzofuran derivatives)是一类非常重要的药物分子片段，广泛存在于天然产物和生物活性药物分子中，例如(+)-conocarpan被广泛应用于杀虫剂和抗真菌剂；Obtusafuran是一种醌还原酶，具有抗多药耐药性；Stachybotrylactam可作为一种HIV-1酶抑制剂被广泛使用，2,3-二氢苯并呋喃骨架也是在DNA拓扑异构酶II的重要骨架组成部分。其众多的重要手性药物分子都含有2,3-二氢苯并呋喃骨架，因此发展高效构建手性手性2,3-二氢苯并呋喃结构的方法成为了合成化学研究领域的一个重要热点和难点。

近年来，对位醌(p-Quinone Methides)参与的[4+1]环化反应实现苯并呋喃化合物的一步构建受到了人们的广泛关注。有研究报道邻羟基取代对位醌和活性较高的硫叶立德，在不需要添加任何催化剂的条件下合成了2,3-二氢苯并呋喃衍生物，取得了很好的结果；还有研究报道邻羟基对位醌和硫盐在碱的作用下合成2,3二氢苯并呋喃酮衍生物的方法。然而这些反应都是构建消旋体，关于手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物的一步不对称合成还没有任何报道。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物及其制备方法，通过对位醌的[4+1]反应，一步构建了一种手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物，其合成方法简单，合成的手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物具有高反应收率(yield)，高对映选择性(ee)和高非对映选择性(dr)。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物，包括结构通式I及其相应的消旋体、对映异构体和非对映异构体：

其中，R₁为C_1-20烷基，氢，酯基，芳基，杂芳环基；R₂为杂原子，卤素，C_1-20烷基，氢，芳基或取代芳基；R₃为C_1-20烷基，烷氧基或取代烷氧基，氨基或取代氨基，芳基或取代芳基，五元杂环基或者取代五元杂环基，六元杂环基或者取代六元杂环基；R₄为氢，C_1-20烷基，硅基，碳酸酯基，磺酸酯基，MOM，Ac，苄基或取代苄基；X为碳原子或杂原子N，O，S；n为1，2，3，4，5，6，7，8。

进一步地，手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物，其结构式为如下但不限于如下结构：

上述手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物的制备方法，包括以下步骤：

在手性季鏻盐催化剂的作用下，将化合物Ⅱ和化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，再加入碱，经过环加成反应制得手性的2,3-二氢苯丙呋喃衍生物Ⅰ；该反应为[4+1]环加成反应，其合成路线如下：