[发明专利]一种甲磺酸恩诺沙星晶体及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种甲磺酸恩诺沙星晶体及其制备方法和用途，该甲磺酸恩诺沙星晶体的X‑Ray粉末衍射表征在2θ为7.93、9.61、11.89、22.07、22.95、23.68、24.36、24.97、35.29、35.97处具有特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明的晶体熔点为298.5℃，其溶解度是恩诺沙星的几十倍至千倍，是盐酸恩诺沙星的几十倍至百倍，其在纯水、pH＝1和pH＝7.6磷酸盐缓冲液中的溶解度差别不大，保证了其在体内能够很好的吸收，相对生物利用度很好。

技术领域

本发明涉及一种恩诺沙星盐，具体涉及一种甲磺酸恩诺沙星晶体及其制备方法和用途。

背景技术

氟喹诺酮类药物具有广谱、高效、低毒等特点，成为目前医学临床上治疗各种感染性疾病的常用药物。恩诺沙星做为上市的第一个动物专用品种，被广泛用于禽类、小动物(狗、猫)、猪及牛，治疗消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤感染，是最受关注的兽医专用氟喹诺酮类药物之一。此外，根据《中华人民共和国农业部公告第2292号》，为保障动物产品质量安全和公共卫生安全中国农业部组织开展的部分兽药的安全性评价工作，认为洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星4种原料药的各种盐、酯及其各种制剂可能对养殖业、人体健康造成危害或者存在潜在风险。根据《兽药管理条例》第六十九条规定，自2016年12月31日起，在食品动物中停止使用洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星4种兽药，撤销相关兽药产品批准文号。因此，作为动物专用的氟喹诺酮类抗菌药物，恩诺沙星在兽药领域会迎来更大的需求。

然而，恩诺沙星水溶性很差，一方面极大的限制了恩诺沙星制剂的发展，另一方面常常导致临床使用时需投更多药量，造成了恩诺沙星的浪费，增大了细菌耐恩诺沙星的可能性。现有的改善恩诺沙星溶解性的方法大多为通过各种制剂手段增溶。但这些方式并不能有效改善其溶解性且成本过高。而被中国兽药典收录的成盐的目前只有盐酸恩诺沙星，其对恩诺沙星的水溶性提高并不十分明显。

发明内容

本发明的目的是提供一种甲磺酸恩诺沙星晶体及其制备方法和用途，该甲磺酸恩诺沙星晶体解决了现有恩诺沙星的水溶性差，生物利用度低的问题，其在水中的溶解度很好，且生物利用度高。

为了达到上述目的，本发明提供了一种甲磺酸恩诺沙星晶体，该甲磺酸恩诺沙星晶体的X-Ray粉末衍射表征在2θ为7.93、9.61、11.89、22.07、22.95、23.68、24.36、24.97、35.29、35.97处具有特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

优选地，所述甲磺酸恩诺沙星晶体的熔点为298.5℃。

优选地，所述甲磺酸恩诺沙星晶体的在水中饱和溶解度为483.01±4.06mg/mL。

本发明提供了一种所述的甲磺酸恩诺沙星晶体的制备方法，该方法包含：

(1)将恩诺沙星分散于水中，加入甲磺酸，搅拌溶解，得恩诺沙星甲磺酸盐溶液，去溶剂，得甲磺酸恩诺沙星粗盐固体；

(2)以异丙醇作为反溶剂，采用溶剂与反溶剂法进行重结晶，将甲磺酸恩诺沙星粗盐固体溶于水中，加入异丙醇在低温1～15℃重结晶，得到纯化的甲磺酸恩诺沙星晶体；其中，所述异丙醇体积与甲磺酸恩诺沙星粗盐固体质量之比为20～50mL：0.5g。

优选地，在步骤(1)中，所述恩诺沙星与甲磺酸的质量比为1：(0.25～0.28)。

优选地，在步骤(2)中，所述重结晶在低温1～10℃进行，在1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃均可进行析晶。

优选地，在步骤(2)中，所述水体积与甲磺酸恩诺沙星粗盐固体质量之比为0.5～2mL：0.5g。

优选地，在步骤(2)中，加入异丙醇低温搅拌，析出晶体，过滤，干燥，得到纯化的甲磺酸恩诺沙星晶体；所述干燥条件为：45℃，90～180min。