[发明专利]一种CYP17抑制剂软胶囊及其制备方法

说明书

本发明属于西药制剂技术领域，具体提供了一种CYP17抑制剂软胶囊，将醋酸阿比特龙溶于脂肪酸甘油酯，使成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。在软胶囊中使用脂肪酸甘油酯，可以刺激胆汁囊泡收缩，提高小肠中的胆汁盐、磷脂、胆固醇浓度，提高体内溶出度和溶解度，延长在胃肠滞留时间，刺激淋巴转运，减少代谢影响，进一步提高醋酸阿比特龙的生物利用度。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种CYP17抑制剂软胶囊及其制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙是一种口服的CYP17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶-CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。其结构式为：

醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷，特别是醇类；20℃在pH2-12条件下几乎不溶于水；微溶于0.1N的盐酸，BCS分类属于四类，故在进行药物制剂研究时提高其溶出度及生物利用度是本发明的关键。

阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43％。另外，醋酸阿比特龙口服给药后，接近88％放射性剂量在粪中回收，尿中接近5％。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55％和22％)。醋酸阿比特龙口服吸收的生物利用度极低，仅有5％通过肠道吸收，这也是醋酸阿比特龙片单次口服用量1g的根本原因。

目前研究人员可通过采用聚乙二醇4000或6000等制备固体分散体等方法来解决此问题，但是仍会存在稳定性较差、制备工艺复杂的问题。另外还会采用处方中加入表面活性剂，使难溶性药物溶解在胶束内，借助表面活性剂的增溶作用提高药物的溶出，但表面活性剂本身也容易带来安全性问题。

CN103446069公开的方法是采用将醋酸阿比特龙原料药进行微粉化处理，控制粒径在0-20μm范围内来提高片剂溶出度，但研究后发现原料药单独微粉化并不能明显改善溶出，且粉碎至该粒径范围需要特殊设备。

CN102743393A将醋酸阿比特龙与亲水性辅料按比例进行粉碎，原料药的粒径为10-30μm，以提高该药物的溶出度及生物利用度。但即使粉碎至此，药物溶出度提高仍有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中15min溶出仅有60％，且生物利用度较低。

CN103070828A制备固体分散体，将1∶0.5-4的醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥，然后加入水中研磨后再制粒干燥等处理。尽管提高了溶出度，但是该工艺需要制备固体分散体，用到溶剂氯仿，不利用车间安全生产和工人劳动保护，并且溶出提高有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出64％，生物利用度较低。

CN106913539A将醋酸阿比特龙、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，减压干燥除去有机溶剂，干燥物与填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片。虽然15min可以完全溶出，但仍然使用了大量有机溶剂，不利于车间安全生产和工人劳动保护。

CN102961358A制备液体胶囊，内容物包括醋酸阿比特龙、溶剂，抗氧化剂，单脂肪酸甘油酯。处方成分和制备工艺较为复杂，制备过程需要进一步加热，降低了药物稳定性，影响用药安全性，也无法解决药物生物利用度的问题。

目前醋酸阿比特龙的口服制剂中，存在药物溶出慢，生物利用度低等缺点，液体胶囊制备过程中工艺复杂，工业化生产难度大，且制备的醋酸阿比特龙固体制剂的溶出度和生物利用度有待进一步提高。

发明内容