[发明专利]酰胺类生物碱在制备肿瘤化疗药物增敏剂中的应用及抗肿瘤药物组合物

说明书

本发明公开了酰胺类生物碱在制备肿瘤化疗药物增敏剂中的应用及抗肿瘤药物组合物。属于酰胺类生物碱的应用领域。本发明提供来源于胡椒茎中酰胺类化合物与抗微管化疗药如紫杉醇、长春新碱联用协同抗肿瘤作用、以及克服肿瘤耐药作用。本发明对开发新的肿瘤增敏剂及耐药逆转剂提供了重要的化合物，对胡椒属资源的开发利用具有重要的意义。

技术领域

本发明属于酰胺类生物碱的应用领域，具体涉及胡椒的茎中的酰胺类生物碱化合物1-7在制备肿瘤化疗药物增敏剂中的应用及抗肿瘤药物组合物。

背景技术

干扰肿瘤细胞微管蛋白功能的药物包括：紫杉醇，长春新碱，秋水仙碱，鬼臼毒素等。紫杉醇是Wani等人于1971年从红豆杉中分离得到的天然抗肿瘤化合物。其作用机制主要是通过与癌细胞中的微管蛋白结合，抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖，从而起到杀灭癌细胞的作用。长春新碱是从夹竹桃科植物长春花中提取的引哚类生物碱，与微管蛋白亲和力高，从而抑制微管蛋白聚合，影响纺锤体微管的形成，使细胞有丝分裂停滞于M期，最终诱导细胞调亡。他们的治疗效果都非常良好，且抗瘤谱广，是临床上用于治疗宫颈癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌的一线用药。然而，随着化疗药物的使用，病人会产生耐药性，这也是临床化疗失败的主要原因，同时制约着抗微管蛋白药物的临床使用与发展。

抗微管蛋白药物的耐药机制主要有：细胞膜表面的P糖蛋白的高表达致使药物泵出细胞外；抗凋亡基因如Bcl-2的表达升高，促凋亡基因如Bax的降低，致使癌细胞产生多药耐药并且对化疗药诱导的凋亡耐受；微管蛋白与药物结合位点的基因突变致使药物与微管的结合能力降低；此外，还有肿瘤微环境的改变以及癌细胞周期的变化等等。尽管紫杉醇，长春新碱等药物的耐药机制研究较多，但目前仍未解决耐药的问题。因此，寻找具有逆转抗微管蛋白药物耐药作用的化合物，具有极为重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中抗肿瘤药物治疗的不足及化疗的耐药的问题，提供从胡椒(Piper nigrum)的茎中分离出的一系列酰胺类生物碱在制备增加干扰肿瘤细胞微管蛋白功能的药物的敏感性、逆转肿瘤细胞耐药性的药物中的应用，作为肿瘤耐药逆转剂具有高效低毒的优势。为有效治疗肿瘤提供新的途径和手段。

本发明通过以下的技术方案来实现：

第一方面，提供从胡椒(Piper nigrum)的茎中分离出的酰胺类生物碱化合物1-7中的任意一种在制备抗肿瘤化疗药物增敏剂中的应用，所述化合物1-7的化学结构式如下：

化合物1：nigramide B.

化合物2：该化合物为新化合物pipernigramide A

化合物3：chabamide I.

化合物4：nigramide M.

化合物5：nigramide C.

化合物6：该化合物为新化合物pipernigramide B.

化合物7：该结构为新天然产物。

优选地，所述化疗药物是干扰肿瘤细胞微管蛋白功能的药物。

优选地，所述干扰肿瘤细胞微管蛋白功能的药物是紫杉醇或长春新碱。

优选地，所述的肿瘤为宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、皮肤癌、肾癌、食道癌。