[发明专利]一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法，包括以下步骤：(1)乙酸酯衍生物IV‑1和2,5‑二取代吡啶IV‑2在金属试剂的作用下在有机溶剂中发生反应得到化合物IV‑3；(2)化合物IV‑3在还原剂的存在下在有机溶剂中发生还原反应，得到化合物IV‑4；(3)化合物IV‑4与甲胺溶液反应得到化合物IV‑5；(4)化合物IV‑5与手性酸在20‑100℃下进行成盐反应，所得的盐经重结晶后，再在碱的作用下解离，得到化合物III‑4；(5)化合物III‑4在环化试剂的存在下进行环化反应得到所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体II‑8。本方法克服了现有技术采用易爆叠氮化合物和昂贵金属催化剂的缺点，反应条件温和安全、试剂易购买、成本低、缩短反应步骤，避免柱层析，利于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成领域，主要涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法。

背景技术

由于抗生素的滥用，世界范围内的细菌耐药性问题日趋严重，为临床抗感染治疗带来了巨大的挑战，因此，开发具有全新作用机制的抗菌药物迫在眉睫。噁唑烷酮类抗菌药物因其具有不同于现有抗菌药物的全新作用机制，对常见的多种临床耐药菌均具有很好的抗菌活性，为临床解决耐药性问题带来了曙光。

专利报道(ZL201210576376.8)了一类新型三环类噁唑烷酮类抗菌药物，其代表性化合物如式I所示：

其中，M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸等可药用盐类。

式I化合物(M＝Na)体内抗MRSA活性是利奈唑胺的2倍,更重要的是它对利奈唑胺耐药菌同样表现出很高的抗菌活性，这就为临床上解决利奈唑烷耐药性问题提供了有力武器。式I化合物(M＝Na)水溶性好，既可以口服又可以注射给药，且大鼠、犬体内药代动力学性质优异，半衰期和AUC，体内外抗菌活性均优于利奈唑胺。文献(Journal ofMedicinalChemistry,2013,56,2642-2650) 报道了式I中新型噁唑烷酮类抗菌药物的合成方法如下：

该路线中涉及一个关键的手性中间体II-8(以下称为噁唑烷酮类抗菌药物中间体)，其的合成效率对整条路线具有重要的影响。文献报道的上述该中间体II-8 的合成路线存在几个缺点：(1)反应涉及昂贵的金属催化剂，生产成本太高；(2) 反应涉及易爆的叠氮化合物，且需在高温下进行，存在潜在的安全问题；(3)多步反应的后处理普遍采用柱层析，不适合工业化大生产。

专利(CN201610368999.4)报道了该中间体II-8的另一种合成方法，反应路线如下：

但该路线仍需用到昂贵的金属催化剂，生产成本太高，手性还原反应条件苛刻，也不适合工业化大生产。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种改进的噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法，该合成方法避免了易爆的叠氮化合物和昂贵的金属催化剂的使用，具有更高的安全性和更低的合成成本，适合于工业化大生产。

一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法，包括以下步骤：

(1)乙酸酯衍生物IV-1和2,5-二取代吡啶IV-2在金属试剂的作用下在有机溶剂中发生反应得到化合物IV-3；

(2)化合物IV-3在还原剂的存在下在有机溶剂中发生还原反应，得到化合物IV-4；

(3)化合物IV-4与甲胺溶液反应得到化合物IV-5；

(4)化合物IV-5与手性酸(HA)在20-100℃下进行成盐反应，所得的盐经重结晶后，再在碱的作用下解离，得到化合物III-4；