[发明专利]含酚羟基的亚膦酰胺、制备方法及其应用

说明书

本发明提供了含酚羟基的亚膦酰胺、制备方法及其应用。具体地，本发明公开了如式I所示的化合物，及其制备方法和作为固体合成单元的用途。利用本发明式I化合物可以简单高效地将放射性核素标记到核酸适体、siRNA或mRNA等核酸上，从而制备诊断试剂和治疗药物。

技术领域

本发明属于固相合成试剂领域，具体地，本发明涉及含酚羟基的亚膦酰胺、制备方法及其应用。

背景技术

20世纪初，特别从40年代起，人们一直在探索各种标记方法，常用的方法有：化学合成法、生物化学法、同位素交换法。化学合成法是通过化学反应将放射性核素引入化合物中，合成步骤较多，必须有较高的反应产物，标记化合物必须在完全密封的系统内有机合成，且不能得到纯的光学异构体形式，故对生物大分子的标记显得无能为力。生物化学法主要用于碳14的标记，其次是磷32、硫35的标记，不能用来制备其他标记类型的标记化合物，产额低，标记位置不易控制，易造成类似标记物，增加了标记的分离和提纯的难度。同位素交换法适宜于对天然化合物或结构复杂的药物的标记，其缺点是放射性核素的利用率低，标记位置常常不可预知，比活度低，产品纯化困难等。

因此，本领域迫切需要开发一种能够简单、高效标记放射性核素的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够简单、高效标记放射性核素的方法。

本发明的另一目的是提供一种作为固相合成试剂的含酚羟基的亚膦酰胺、制备方法及其应用。

本发明的第一方面，提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，

其中，

X选自下组：-CO-、-CH₂-或-Si(Ra)(Rb)-，其中Ra和Rb各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆的烷基、或取代或未取代的C₁-C₆的烷氧基；

R₁选自下组：H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆的烷基、取代或未取代的C₂-C₆的烯基、取代或未取代的C₁-C₆的烷氧基、或取代或未取代的苯基；

R₂为位于苯环结构单元上的一个或多个选自下组的取代基：H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆的烷基、或取代或未取代的C₁-C₆的烷氧基；

各R₃、R₄独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆的烷基、或取代或未取代的C₁-C₆的烷氧基；

L₁、L₂各自独立地为取代或未取代的选自下组的二价连接基：-CH₂-、-CH(CH₃)-、-OCH₂-、-CH₂O-、-CH₂OCH₂-、或-CH₂OCH₂CH₂-；

m、n各自独立地为0、1、2或3；

且当X为-Si(Ra)(Rb)-时，R₂不为H；