[发明专利]人工皮肤替代物及其无支架自组装构建方法和用途

说明书

本公开涉及一种人工皮肤替代物及其无支架自组装构建方法和用途。具体来说，本公开涉及一种人工皮肤代替品，所述人工皮肤代替品的制备方法以及前述人工皮肤代替品的治疗用途。本公开涉及的人工皮肤代替品的制备方法中的制备原料不含有任何支架结构的成分，例如人工合成的支架结构。与此同时，本公开的人工皮肤替代物不涉及其它动物来源的基质，降低了产品的免疫原性；并且采用人源材料，显著降低或者去除制备动物衍生产品相关的成本，和由于制备动物生物制品而带来的疾病传播的风险。

技术领域

本公开涉及生物医用材料领域。具体来说，其涉及一种人工皮肤替代物。更具体来说，其尤其涉及一种人工皮肤替代物及其无支架自组装构建方法和用途。

背景技术

皮肤组织是人体最大的器官，也是人体与外界环境直接接触的第一道屏障。严重皮肤创伤或烧伤导致的皮肤缺损通常难以自行修复以恢复原有的形态和功能。因此，可以通过手术植入皮肤替代物可以加快愈合速度，提高愈合质量。

目前为止，国内外已有多个人工皮肤替代物应用于临床。现有技术中采用的人工皮肤替代物包括Alloderm(人体无细胞冻干真皮细胞)、SureDerm(人体无细胞冻干真皮细胞)、OASIS Wound Matrix(猪无细胞冻干的小肠粘膜下层细胞)、Biobrane(超薄有机硅作为表皮模拟薄膜，3D尼龙长丝作为真皮类似物，含有I型胶原蛋白肽)、Integra(皮肤类似物：牛胶原蛋白和软骨素-6-硫酸盐GAG；表皮类似物：硅氧烷聚合物聚硅氧烷)、EpiDex(来自头皮毛囊外根鞘的培养角质形成细胞)、EPIBASE(培养的角质形成细胞)、MySkin(培养的角质形成细胞)、DenovoDerm(自体皮肤替代品)、Pelnac(猪腱衍生的去端肽胶原I型，海绵层用硅胶膜)、Dermagraft(生物可吸收的polygalactin网状基质接种人新生儿成纤维细胞)、TransCyte(胶原蛋白涂层尼龙网接种同种异体新生儿人包皮成纤维细胞)、Permacol(猪无细胞二异氰酸酯交联真皮)、PLGA/chitosan membrane(PLGA/壳聚糖混合电纺纳米纤维膜)、Biodegradable polyurethane(可生物降解的聚氨酯微纤维)、Permaderm(用牛胶原和GAG底物培养的自体成纤维细胞和角质形成细胞)、Apligraf(牛胶原基质接种新生儿包皮成纤维细胞和角质形成细胞)、OrCel(I型胶原基质接种新生儿包皮成纤维细胞和角质形成细胞)、Oasis(来自猪小肠粘膜下层的完整基质，用于急性，慢性和烧伤创面的伤口闭合刺激)等。前述人工皮肤替代物的使用使得急性创面愈合的速度较传统治疗方法提前了2-5天，也使过去一些久治不愈的慢性难愈合创面的愈合率由既往的60％上升至90％。

然而如上所述，虽然现有技术中存在许多类型的人工皮肤替代物，但是一些类型如无细胞，真皮或表皮细胞，没有细胞或只有一种细胞类型(例如成纤维细胞或角质形成细胞)，因此细胞分泌的种类和数量上可用于伤口愈合的基质蛋白明显更少，导致功效降低。

与此同时，诸如Apligraf的人工皮肤替代物可以促进来自成纤维细胞和角质形成细胞的生长因子的伤口愈合。许多复合皮肤移植物使用动物来源的基质，例如如牛胶原蛋白，作为支架结构来构建皮肤。例如，目前采用的人工皮肤替代物，人真皮是通过将人成纤维细胞包埋在牛胶原中而形成的，即以牛胶原蛋白作为支架结构制备人工皮肤替代物。与此同时，现有技术中采用在过度融合条件下，通过延长培养可以使动物来源的成纤维细胞产生多种细胞外基质，包括I型胶原蛋白，以嵌入它们自身的细胞以形成真皮。但是，由于动物来源的胶原蛋白不同于天然的人类皮肤细胞外基质，因此前述产品仅具有有限的愈合伤口的效力。此外，这些动物衍生产品可引起免疫原性，并具有疾病传播的风险。与此同时，生产这些基质蛋白质的成本很高，不同生产批次之间的差异进一步推高了生产成本。

例如，CN107349475B公开了一种纳米纤维膜与干细胞层层叠加的人工组织工程皮肤。但是，其必须采用脂肪干细胞作为原料制备人工皮肤替代物，并且在制备人工皮肤替代物的过程中，脂肪干细胞的活性会发生明显的降低或者死亡。