[发明专利]曲前列尼尔中间体及其制备工艺

说明书

本发明涉及曲前列尼尔中间体及其制备工艺，其包括：式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或其酸式盐在缩合剂存在下反应得到式(Ⅳ)化合物；式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应得到式(Ⅰ)化合物。本发明采用韦伯酰胺与炔负离子反应直接得到酮化合物(Ⅰ)，避免了使用重金属(PCC氧化剂)造成的环境污染，同时也避免了采用丁基锂的低温反应方法，本发明反应条件温和，收率高、产品纯度好，工业应用前景广阔。

本申请是申请号为201510093682.X，申请日为2015年3月2日，发明名称为“曲前列尼尔中间体的制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种曲前列尼尔中间体及其制备工艺。

背景技术

肺动脉高压(PAH)是一类由已知或未知原因引起的肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、中层肥厚、外膜增生、原位血栓形成、不同程度的炎症和丛状改变等为特征，临床表现为肺动脉压进行性升高并最终导致右心衰竭。肺动脉高压是一种预后很差的心血管疾病，发病率低，在欧洲和美国每年每百万人中有1～2人发病，为罕见病，WHO定义PAH的诊断标准为：静息状态下肺动脉平均压大于25mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，运动状态下大于30mmHg，国内尚无确切的流行病学资料。

现有治疗药物方面，国外已有多种特异性抗肺动脉高压药物上市，包括生坦类药物(安贝生坦、波生坦)、5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非、Tadalafil)、前列环素类药物(伊洛前列素、曲前列尼尔、依前列醇)。国内针对肺动脉高压的特异性治疗药物很少，仅有伊洛前列素(商品命：万他维)、波生坦(商品名：全可利)、安立生坦片(凡瑞克)获准上市，目前治疗药物存在半衰期短、须通过放置在大静脉中的永久性导管，采用给药泵持续静脉输注，可能会导致输注中断和血流感染等。因此，现有肺动脉高压治疗药物难以满足临床需求，迫切需要引入新的有效药物。

曲前列尼尔注射液为治疗肺动脉高压的有效注射制剂之一，国外临床试验数据显示本品临床疗效确切、安全性优于其他已上市的前列环素类似物类药物。已在美国、加拿大、澳大利亚和欧洲上市多年，且已在亚洲多个国家上市。本品稳定性较好，半衰期长，主要采用皮下持续输注方式给药，也可持续静脉输注给药，皮下给药途径相对较为安全，可减少严重感染败血症的风险。

曲前列尼尔是由美国联合制药公司(United Therapeutics)研发，已在美国等国家上市，是前列腺素类治疗肺动脉高压的药物，其化合物专利US4306075A已经过期。1999年，United Therapeutics公司专利申请WO9921830A1公开了一种制备曲前列尼尔的方法，报道的合成路线如下：

而期刊J.Org.Chem.2004,69,1890-1902优化了WO9921830A1报道的制备工艺，并公开了侧链化合物6的制备方法：

在上述制备方法中，工艺的难点在于化合物5与化合物6的缩合反应，因此，化合物8是制备曲前列尼尔的关键中间体，在该制备方法中存在以下缺陷：

1、由于在制备化合物8时，各中间体均为油状物，产品纯化困难，需多次进行柱层析，溶剂消耗大，导致成本上升且环保压力大。

2、克莱森重排反应为高温反应，醛基化合物本身的不稳定性及在高温长时间反应会产生大量副产物高分子油状物，必需通过柱层析除去油状物，操作繁琐。

3、PCC氧化时使用的重金属造成环境污染严重，且易造成产品重金属超标。

4、制备化合物6时一方面用到正丁基锂，且需-40℃--50℃反应，另外用到价格较昂贵的三甲基硅丙炔，导致化合物6成本过高，反应条件苛刻，工业应用价值低。

发明内容