[发明专利]用于在治疗皮肤病中局部使用的烟酰胺核苷组合物

说明书

本发明烟酰胺核苷(NR)化合物或其盐在制备组合物中的应用，所述组合物用于治疗或修复个体皮肤中的伤口的方法中。此外，本发明还提供了含有NR的组合物用于护理或治疗皮肤和皮肤病。在一些实施例中，本发明涉及含有烟酰胺核苷的药物组合物和化妆品组合物。在其他实施例中，本发明涉及使用烟酰胺核苷促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加从而提高细胞和组织存活的方法。提供了一种治疗个体的衰老或皮肤皱纹的体征或症状的方法，包括向需要此治疗的该个体局部给予有效量的化合物烟酰胺核苷或其盐。

技术领域

含有烟酰胺核苷(NR)的组合物可以用于护理或治疗皮肤和皮肤病。在一些实施例中，本发明涉及含有烟酰胺核苷的药物组合物和化妆品组合物。在其他实施例中，本发明涉及使用烟酰胺核苷促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。

背景技术

使用NAD+的酶在DNA修复过程中起一定作用。确切地说，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)，尤其PARP-1是由DNA链断裂激活的并且影响DNA修复。PARP消耗作为腺苷二磷酸核糖(ADPR)供体的NAD+并且使聚(ADP-核糖)合成核蛋白诸如组蛋白和PARP本身。尽管PARP活性有利于DNA修复，但是PARP的过度激活可以引起细胞内NAD+显著消耗，从而导致细胞坏死。NAD+代谢对于基因毒性的表观敏感性已引起对抑制PARP作为改善细胞存活的方式的药理学研究。大量报告已显示PARP抑制增加遭受基因毒性的细胞中的NAD+浓度，从而导致细胞坏死降低。然而，仍然发生因毒性导致的细胞死亡，推测是因为细胞能够完成由基因毒性激活的凋亡途径。因此，即使在PARP抑制的情况下，大量的细胞死亡仍是DNA/大分子损伤的结果。该结果表明改善基因毒性中的NAD+代谢可以部分有效地改善细胞存活但是调节凋亡敏感性的其他参与者诸如去乙酰化酶(sirtuin)也可以在细胞对基因毒素的响应中起重要作用。

确定组织中化学毒性和辐射毒性的影响的生理机制和生化机制是复杂的，并且有证据表明NAD+代谢是细胞应激响应途径中的重要参与者。例如，已显示通过烟酰胺/烟酸单核苷酸过表达上调NAD+代谢能抵抗神经元轴突变性，并且目前已显示药理学上使用的烟酰胺能提供胎儿乙醇综合征和胎儿局部缺血模型中的神经元保护。这些保护作用可能归因于上调的NAD+生物合成，这增加在基因毒性应激过程中遭受消耗的可用NAD+库。该NAD+消耗由PARP酶介导，该酶由DNA损伤激活并且可以消耗细胞NAD+，从而导致坏死性死亡。与上调的NAD+生物合成共同起作用的另一种增强的细胞保护机制是激活由去乙酰化酶(sirtuin)酶调节的细胞保护转录程序。

与NAD+和去乙酰化酶(sirtuin)有关的细胞和组织保护的实例包括SIRT1是与创伤和基因毒性相关的神经保护所必须的结果。SIRT1还可以通过减少的NFKB信号传递来降低β淀粉样蛋白的小神经胶质依赖性毒性。SIRT1和增加的NAD+浓度提供阿尔茨海默氏病模型中的神经保护。去乙酰化酶(sirtuin)是具有蛋白质脱乙酰酶和ADP-核糖转移酶活性的上调应激响应途径的NAD+依赖性酶。有证据指示SIRT1由卡路里限制进行上调并且在人类中可通过下调p53和Ku70功能提供对抗细胞凋亡的细胞。此外，SIRT1上调活性氧(ROS)解毒中涉及的蛋白质如MnSOD的FOXO依赖性转录。已显示去乙酰化酶(sirtuin)SIRT6参与DNA修复途径并且帮助维持基因组稳定性。关于包括烟酰胺核苷的烟碱基核苷，各种用途已在美国专利8,106,184中提出，该专利通过引用结合在此。

UV介导的DNA损伤