[发明专利]小儿哮喘药布地奈德的制备方法

说明书

本发明公开了一种小儿哮喘药布地奈德的制备方法。该方法以化合物I为原料，先与正丁醛进行缩合反应，在该缩合反应时采用酸性离子液体作为催化剂和溶剂，相对于传统的盐酸、硫酸和高氯酸等无机酸催化剂，可以提高反应的产率和对映体选择性，后处理也更为方便和简单，同时避免了先还原11位酮羰基而带来的11位羟基与丁醛反应而生成副产物。在与丁醛缩合后即进行拆分可以将不需要的S构型提前分离除去，从而节约了后续反应和处理的成本，该步骤的拆分效果也比较理想。本发明的制备方法步骤简单、产率高、对映体选择性高和成本低，适于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物的制备方法，具体涉及一种小儿哮喘药布地奈德的制备方法。

背景技术

布地奈德由阿斯利康制药有限公司研发，于1981年上市。它是一种具有很强消炎作用的缩醛类的非卤化糖皮质激素药物，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应。其抗炎活性为氢化可的松的1000倍，比丙酸倍氯米松和其他糖皮质激素强，作用时间长且很少产生肾上腺皮质激素类药物的全身性副作用，因而在同类药品中有较高的局部或系统作用比，更适于局部用药，具有使用剂量小、疗效高、副作用小的特点，尤其重要的是适用于儿童，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。布地奈德有R和S两种构型，R构型药效优于S构型。

布地奈德的合成路线和工艺国内外已有很多报道。WO 8705028,WO 9211280,CN103724396,CN 103665093,CN 103694306,CN 102060906等皆公开了制备R-布地奈德的方法。EP 0164636,US 3929768,CN 103275168,CN 101717428等报道了由16α-羟基泼尼松龙与正丁醛缩合经一步反应制备布地奈德的方法。CN101279997报道了以醋酸泼尼松龙为原料，经消除、氧化、还原、酯交换、缩合等步骤制备布地奈德的方法，CN 101863952公开了以氢化泼尼松龙为原料，经酰化、消除、氧化、酯交换、缩合等步骤制备布地奈德的方法。

上述方法一是合成路线较长，需要至少五步以上的反应，反应总产率低，反应过程中使用昂贵或剧毒试剂，另一方面，上述制备过程中都是在最后一步拆分R和S构型，使得S构型一直反应到最后一步才被分离出去，整体路线不够经济和合理。因此，需要开发新的布地奈德德制备方法。

发明内容

本发明的主要目的在于提供布地奈德的制备方法，该方法以化合物I(16α,17α-22(R,S)-二羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮)为原料，与正丁醛反应后生成化合物II(16α,17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮)，然后用手性试剂进行拆分，得到R构型的化合物III，然后还原、脱去酯基得到R构型的布地奈德。该制备方法在11位的酮羰基还原之前与丁醛进行缩合反应，避免了11为羟基与丁醛所产生的副产物，在缩合后就进行了拆分，拆分更为容易，整个反应路线更为经济和节约成本。

该方法包括下列步骤：

步骤(1)：

化合物I和正丁醛在酸性离子液体中缩合，所述离子液体为咪唑类离子液体、吡啶类或季胺类离子液体，优选1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐([BMIM]HSO₄)、N-乙基吡啶硫酸氢盐([EPy]HSO₄)、四乙基铵硫酸氢盐([TEAm]HSO₄)、1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐([BHSO₃MIM]HSO₄)，该酸性离子液体可以代替现有的酸作为催化剂。

正丁醛与化合物I的摩尔比为(1-1.5):1，优选(1.1-1.3):1；反应温度为30℃-80℃；反应时间为2h-10h。

步骤(2)：