[发明专利]雷公藤红素（异）阿魏酸酯类衍生物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种新型雷公藤红素(异)阿魏酸酯类衍生物及其制备方法与用途，属于生物医药领域，所述雷公藤红素(异)阿魏酸酯类衍生物具有如式I所示的结构：其中R₁‑R₆分别选自H、烷基、含杂原子的烷基、卤素或硝基；X选自含2至5个碳原子的饱和或不饱和直链脂肪烃片段。该类化合物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便，产率较高。药理实验研究表明，本发明化合物具有优良的抗肿瘤活性，可以作为制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学技术，具体涉及一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用。

技术背景

癌症，亦称恶性肿瘤，是目前严重威胁人类生命健康的主要疾病之一。世界每年新发癌症病例和死亡数都在不断递增。其中，发展中国家已成为癌症病发的重灾区。我国作为一个发展中国家，恶性肿瘤防治的形势愈发严峻。我国癌症发病率前五位分别是肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌和食管癌。因此，越来越多的人注重于癌症的治疗。

最常见的癌症治疗方法主要有手术、化疗、放疗及生物疗法，而化疗应用最广泛。天然产物由于其来源广泛、结构多样，可以提供多种具有潜在抗癌作用的活性成分，已成为治疗癌症药物的宝库。目前，已有多种天然活性成分被证实具有抗肿瘤活性，但已上市的活性良好的天然抗癌药物较少。因此，开发活性优异的天然产物已经成为癌症治疗的迫切需求。

雷公藤红素(Celastrol，CE)是从中药雷公藤根皮中分离得到的具有多种生物活性的五环三萜类化合物。其中，雷公藤红素的抗肿瘤活性已成为近年来研究的热点。大量体内外活性研究表明，雷公藤红素可以有效抑制多种肿瘤的生长，如多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、胶质瘤和乳腺癌等，是一种广谱的抗肿瘤活性化合物。据报道，雷公藤红素可以调节多种靶点，发挥其抗肿瘤作用[R.Kannaiyan,M.K.Shanmugam,G.Sethi.Cancer Letters,2011,303,9-20]。

(异)阿魏酸是广泛存在于植物中的一种酚酸化合物，具有多种药理活性，例如抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抑制胆固醇合成、镇痛解痉等[巫桁锞，李荣亨.阿魏酸及其衍生物在肾脏病中的应用.中国中西医结合肾病杂志,2007,8,740-743]。大量实验研究表明，(异)阿魏酸及其衍生物可对多种肿瘤细胞起到抑制作用，如非小细胞肺癌、皮肤癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、骨肉瘤等。目前已发现多种含有(异)阿魏酸及其衍生物片段的天然活性成分[Eliane de Oliveira Silva,Ronan Batista.Ferulic Acid and NaturallyOccurring Compounds Bearing a Feruloyl Moiety:A Review on Their Structures,Occurrence,and Potential Health Benefits. Comprehensive Reviews in FoodScience and Food Safety,2017,00,1-37]。

综合上述内容，尽管雷公藤红素具有较明确的抗肿瘤活性，但其活性及成药性均有待提高。因此，采用骈合原理，以(异)阿魏酸及其衍生物作为结构单元，对雷公藤红素进行结构修饰，旨在寻找活性更强、成药性更佳的雷公藤红素(异)阿魏酸酯类衍生物。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种雷公藤红素衍生物及其制备方法，还提供了雷公藤红素衍生物的抗肿瘤制药用途。

技术方案：本发明的所述的一种如通式I所示的雷公藤红素(异)阿魏酸酯类衍生物：

其中，R₁-R₆选自H、烷基、含杂原子的烷基、卤素或硝基；

X选自含2至5个碳原子的饱和或不饱和直链脂肪烃片段。