[发明专利]一种泼尼松龙磷酸钠中间体的制备方法

说明书

一种泼尼松龙磷酸钠中间体的制备方法，所述的泼尼松龙磷酸钠中间体为式Ⅱ所示的泼尼松龙磷酸酯，采用泼尼松龙为原料与焦磷酰氯反应，反应步骤如下：A、在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入到有机溶剂MTHP中，搅拌溶解，在‑50℃～‑60℃下，缓慢滴加焦磷酰氯，保温反应；B、反应结束，加入纯化水终止反应，静置分层；其中，静置分层时间为2h～4h；C、有机相加入纯化水萃取两次，然后在有机相中加入活性炭，保温脱色；其中，保温温度为30℃～50℃，脱色时间1h～2h；D、过滤，减压浓缩，降温出料，真空干燥得到化合物Ⅱ。本制备方法经济、环保角度。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种泼尼松龙磷酸钠中间体泼尼松龙磷酸酯的制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

泼尼松龙磷酸钠（Prednisolone Sodium Phosphate），化学名称为11β，17 –二羟基-3，20-二酮孕甾-1，4-二烯-21-磷酸二钠，是肾上腺糖皮质激素类药物的一种，主要用于抗炎、抗过敏、抗休克，目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载。

传统的泼尼松龙磷酸钠的制备方法，是以《全国原料药工艺汇编》（国家医药管理总局，一九八零）中泼尼松龙磷酸钠的工艺为参考进行的，具体是由甲磺酰化、碘化、置换、成盐得到，其中泼尼松龙磷酸酯的制备中，反应步骤繁琐，副反应多，并且用到了剧毒试剂甲磺酰氯及高氨氮试剂吡啶、醋酸哌嗪等，产生大量的废水，对环境污染较严重。中国专利CN201510758961.3、CN201410133362.8、CN200710061255.9涉及到类似物地塞米松磷酸钠的合成，其中成酯反应均是以四氢呋喃（THF）/焦磷酰氯体系进行，相比前述的工艺有了很大的改进，但依然存在诸多的问题，包括后处理复杂，有机溶剂THF未回收套用、反应中生产的酸多产物具有破坏作用导致副反应多及杂质含量高等缺陷，不符合节能环保，绿色发展的理念，也不利于原料药质量的提高。

发明内容

本发明的目的在于克服目前的泼尼松龙磷酸酯存在的上述问题，提供一种泼尼松龙磷酸钠中间体泼尼松龙磷酸酯的制备方法。

为实现本发明的目的，采用了下述的技术方案：一种泼尼松龙磷酸钠中间体的制备方法，所述的泼尼松龙磷酸钠中间体为式Ⅱ所示的泼尼松龙磷酸酯，采用式Ⅰ所示的泼尼松龙为原料与焦磷酰氯反应，反应式为：

反应步骤如下：

A、在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入到有机溶剂MTHP中，搅拌溶解，在-50℃～-60℃下，缓慢滴加焦磷酰氯，保温反应；其中，焦磷酰氯滴加时间为30min～1h，保温反应50min～2h；

B、反应结束，加入纯化水终止反应，静置分层；其中，静置分层时间为2h～4h；

C、有机相加入纯化水萃取两次，然后在有机相中加入活性炭，保温脱色；其中，保温温度为30℃～50℃，脱色时间1h～2h；

D、过滤，减压浓缩，降温出料，真空干燥得到化合物Ⅱ；本步骤中，减压浓缩温度为50℃～80℃，真空干燥温度为50℃～80℃；

进一步的；步骤A中投料比采用化合物Ⅰ:MTHP:焦磷酰氯=1:10~15:0.8～1.0（w/v/v），步骤B中投料比采用化合物Ⅱ:纯化水=1:1～2（w/v）；步骤C中投料比采用化合物Ⅱ:纯化水:活性炭=1:3~6:0.05～0.1（w/v/w）。