[发明专利]核苷和/或NADPH氧化酶(NOX)抑制剂作为髓样特异性抗病毒剂的联合模式

权利要求书

1.一种式(A)或式(B)的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

Y是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基，

R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、取代或未取代的C_3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基芳基、芳基烷基、羟基、硝基、氰基、氰基烷基、叠氮基、叠氮基烷基、甲酰基、肼基、OR'、SR'、COOR'、COR'、OCOR'、NHCOR'、N(COR')COR'、SCOR'、OCOOR'和NHCOOR'，其中每个R'独立地是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或芳基烷基，其中所述基团可以被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，

R¹和R^1A独立地是H、CH₃、CH₂F、CHF₂或CF₃，其中，当R¹是Me时，与其连接的碳可以全部或部分为R或S或其任意混合物，或者R¹和R^1A可以结合形成一个C_3-7环烷基环；

R²是H、CN、N₃、F、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基或取代或未取代的C_2-8炔基；

R⁴是H、P(O)R⁶R⁷或单、二或三磷酸酯，其中，当R⁴的磷中心存在手性时时，它可以全部或部分为R_p或S_p或其任意混合物，

R⁵是O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂或C＝CH₂，

当R⁵是O时，R³是H、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、CN或N₃，并且

当R⁵是CH₂、CHF、CF₂或C＝CH₂时，R³选自由以下组成的组：H、CN、取代或未取代的(C_1-8)烷基、取代或未取代的(C_2-8)烯基、取代或未取代的(C_2-8)炔基、O-(C_1-8)烷基和N₃，

R⁸和R^8’独立地选自由以下组成的组：H、C(O)(C_1-8)烷基、C(O)(C_1-8)支链烷基、C(O)NH(C_1-8)烷基、C(O)NH(C_1-8)支链烷基、C(O)芳基C(O)(C_1-8)烷基-芳基、C(O)NH(C_1-8)烷基-芳基C(O)O(C_1-8)烷基、C(O)O(C_1-8)支链烷基和C(O)O(C_1-8)烷基-芳基，或者式A中出现的OR^8’是衍生自α氨基酸的酯，

R⁶和R⁷独立地选自由以下组成的组：

(a)OR¹⁵，其中R¹⁵选自由以下组成的组：H、Li、Na、K、取代或未取代的C_1-20烷基、取代或未取代的C_3-6环烷基、C_1-4(烷基)芳基、苄基、C_1-6卤代烷基、C_2-3(烷基)OC_1-20烷基、芳基和杂芳基，例如苯基和吡啶基，其中芳基和杂芳基任选地被零至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(CH₂)_0-6CO₂R¹⁶和(CH₂)_0-6CON(R¹⁶)₂；

其中R¹⁶独立地是H、取代或未取代的碳链衍生自脂肪醇的C_1-20烷基、或被C_1-6烷基取代的C_1-20烷基、C_1-6烷氧基、二(C_1-6烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基-C_1-6烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中取代基是C_1-5烷基或被以下取代的C_1-5烷基：C_1-6烷基、烷氧基、二(C_1-6烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、或环烷基；

(b)

(c)D-或L-氨基酸的酯，其中R¹⁷限于天然L-氨基酸中存在的那些，并且R¹⁸是H、碳链衍生自脂肪醇的C_1-20烷基、或任选地被以下取代的C_1-20烷基：C_1-6烷基、烷氧基、二(C_1-6烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基-C_1-6烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中取代基是C_1-5烷基或被以下取代的C_1-5烷基：C_1-6烷基、烷氧基、二(C_1-6烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、或环烷基；

(d)R⁶和R⁷可以一起形成环其中R¹⁹是H、C_1-20烷基、碳链衍生自脂肪醇的C_1-20烯基、或任选地被以下取代的C_1-20烷基：C_1-6烷基、烷氧基、二(C_1-6烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基-C_1-6烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中取代基是C_1-5烷基或被以下取代的C_1-5烷基：C_1-6烷基、烷氧基、二(C_1-6烷基)-氨基、氟或C_3-10环烷基；

(e)R⁶和R⁷可以一起形成环，所述环选自由以下组成的组：

其中

R²⁰是O或NH，并且

R²¹选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C_1-20烷基、取代或未取代的碳链衍生自脂肪酸的C_1-20烯基、和任选地被以下取代的C_1-20烷基：C_1-6烷基、烷氧基、二(C_1-6烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基-C_1-6烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中取代基是C_1-5烷基或被以下取代的C_1-5烷基：C_1-6烷基、烷氧基、二(C_1-6烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、或环烷基，

碱基选自由以下组成的组：

X¹是CH、C-(C_1-6)烷基、C-(C_2-6)烯基、C-(C_2-6)炔基、C-(C_3-7)环烷基、C-(C_1-6)卤代烷基、C-(C_1-6)羟烷基、C-OR²²、C-N(R²²)₂、C-卤代、C-CN或N，

R²²独立地是H、(C_1-10)烷基、(C_1-10)卤代烷基或(C_3-7)环烷基，

R⁹是OH、NH₂、卤素(即F、Cl、Br或I)、O(C_1-10)烷基、O(C_3-7)环烷基、NH(C_1-10)烷基、N((C_1-10)烷基)₂、NH(C_3-7)环烷基、NH(CO)(C_1-20)烷基、NH(CO)O(C_1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C_1-20)烷基、NHO(CO)NH(C_1-20)烷基，

R¹⁰是H、F或CH₃，并且

X²是H、F、Cl、Br、I、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、C-(C_3-7)环烷基、C-(C_1-6)卤代烷基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)羟烷基、OR²²、SR²²、N(R²²)₂、NHC(O)OR²²、NHC(O)N(R²²)₂、NHC(O)R²²、CN或NH₂；

或者碱基是

其中：

每个R'、R和R'独立地选自由以下组成的组：H、OH、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、C_3-6环烷基、Br-乙烯基、-O-C_1-6烷基、O-C_2-6烯基、O-C_2-6炔基、O-芳基、O-芳烷基、-O-酰基、O-C_3-6环烷基、NH₂、NHC_1-6烷基、N-二-C_1-6-烷基、NH-酰基、N-芳基、N-芳烷基、NHC_3-6环烷基、SH、S-C_1-6烷基、S-酰基、S-芳基、S-C_3-6环烷基、S-芳烷基、F、Cl、Br、I、CN、COOH、CONH₂、CO₂C_1-6烷基、CONHC_1-6烷基、CON-二-C_1-6烷基、OH、CF₃、CH₂OH、(CH₂)_mOH、(CH₂)_mNH₂、(CH₂)_mCO₂H、(CH₂)_mCN、(CH₂)_mNO₂和(CH₂)_mCONH₂；m是0或1；

X₂是H、直链、支链或环状的任选取代的烷基、CH₃、CF₃、C(Y₃)₃、2-Br-乙基、CH₂F、CH₂Cl、CH₂CF₃、CF₂CF₃、C(Y₃)₂C(Y₃)₃、CH₂OH、任选取代的烯基、任选取代的炔基、COOH、COOR^1B、COO-烷基、COO-芳基、CO-O烷氧基烷基、CONH₂、CONHR^1B、CON(R^1B)₂、氯、溴、氟、碘、CN、N₃、OH、OR^1B、NH₂、NHR^1B、NR^1B₂、SR^1B；

每个X³独立地是直链、支链或环状的任选取代的烷基、CH₃、CH₂CN、CH₂N₃、CH₂NH₂、CH₂NHCH₃、CH₂N(CH₃)₂、CH₂OH、卤化的烷基、CF₃、C(Y₃)³、2-Br-乙基、CH₂F、CH₂Cl、CH₂CF₃、CF₂CF₃、C(Y₃)₂C(Y₃)₃、任选取代的C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、C_2-6卤代炔基、N₃、CN、-C(O)OH、-C(O)OR^1B、-C(O)O(C_1-6烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NHR^1B、-C(O)NH(C_1-6烷基)、-C(O)N(R^1B)₂、-C(O)N(C_1-6烷基)₂、OH、OR^1B、-O(酰基)、-O(C_1-6酰基)、-O(烷基)、-O(C_1-6烷基)、-O(C_2-6烯基)、-O(C_2-6炔基)、-O(芳烷基)、-O(环烷基)、S(酰基)、-S(C_1-6酰基)、-S(R^1B)、-S(C_1-6烷基)、-S(烯基)、-S(C_2-6炔基)、-S(芳烷基)、-S(C_3-6环烷基)、氯、溴、氟、碘、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-NHR^1B、-NR^1B₂、-NH(酰基)、-N(C_1-6烷基)₂、-NH(烯基)、-NH(炔基)、-NH(芳烷基)、-NH(环烷基)或-N(酰基)₂；

每个Y₂独立地是O、S、Se、NH或NR^1B；

每个Y₃独立地是H、F、Cl、Br或I；并且

每个R^1B独立地是氢、酰基、烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_3-6环烷基；

其中，在每次出现时，C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基任选地被1-3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、腈、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，

其氘化类似物，

及其药学上可接受的盐或前药。