[发明专利]转位蛋白过表达相关疾病的正电子发射断层摄影放射性示踪剂、用于荧光成像诊断及光动力治疗的转位蛋白靶向配体及其制备方法

说明书

依据本发明，通过靶向转位蛋白过表达的氟‑18标记PET放射性示踪剂从PET得到新的转位蛋白过表达相关的神经炎症与脑溢血及肿瘤影像而能够诊断各种脑疾病及肿瘤患者，能通过氟‑18的长半衰期比现有的碳‑11示踪剂为更多的患者提供脑神经炎症及肿瘤影像诊断。

技术领域

本发明涉及一种靶向转位蛋白过量表达的氟-18标记正电子发射断层摄影放射性示踪剂、荧光成像及光动力治疗用荧光配体及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种利用碘鎓盐或硼酯前体制备并标记了在神经炎症及肿瘤模型对炎症领域的选择性/特异性摄取优异的氟-18的正电子发射断层摄影放射性示踪剂、替代氟-18地引入荧光物质制备的转位蛋白过量表达靶向荧光成像与光动力治疗用荧光配体及其制备方法。

背景技术

中枢神经系统的小神经胶质细胞(microglial cell)帮助神经系统的活化与内环境稳定的维持，其功能之一是分泌出神经系统亲和性物质(neurotrophin)或氧化氮或诱发炎症的细胞因子等而导致神经细胞的维持或凋亡(apoptosis)等。实际上，针对阿兹海默症、帕金森氏病、亨廷顿病之类的各种退化性神经系统疾病以及脑溢血、损伤或脑感染之类的疾病已经报告了小神经胶质细胞的活化。而且，做为阿兹海默症的发病及进行要素，淀粉样蛋白的沉积被认为会诱发小神经胶质细胞的活化。

目前，报告称线粒体的膜上存在的18kDa的转位蛋白(TSPO，translocatorprotein)的表达增加导致小神经胶质细胞活化并且在疾病发生后数小时内开始并持续数日。因此，小神经胶质细胞的TSPO表达程度的测量可以在各种中枢神经系统疾病做为评估神经炎症过程中的细胞活化的体内生物标记物应用。实际上，1984年首次成功开发了做为评估TSPO的正电子发射断层扫描(PET，positron emission tomography)用放射性示踪剂的C-11(半衰期＝20.4分钟)标记(R)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-羧酸酰胺([11C]PK11195)。

但是[11C]PK11195因为所使用的放射性同位素碳-11的短半衰期和体内脑的非特异性结合及低信噪比(信噪比)问题而无法广泛应用。过去20年开发了各种新放射性示踪剂以便克服用于神经炎症成像的[11C]PK11195上存在的问题，做为其中之一，开发了能相比于[11C]PK11195摄取4倍以上并且体内代谢物不经过血脑屏障(blood brain barrier)的C-11标记N-5-氟代-2-苯氧基苯基)-N-(2,5-二甲氧苄基)乙酰胺([11C]DAA1106)。但[11C]DAA1106也被报告其存在着对于TSPO的低特定信号(specific signal)问题，为了克服该[11C]DAA1106所存在的药物动力学问题而开发的C-11标记的N-乙酰基-N-(2-甲氧基苯基)-2-苯氧基-5-吡啶胺([11C]PBR28)则能在保持[11C]DAA1106所具有的基本化学结构的情形下具备高信噪比特性而验证了其做为转位蛋白过量表达影像放射性示踪剂的各种效用并且进进一步进行了研究。但[11C]PBR28也是半衰期较短的碳-11标记的化合物而只能成为生产后短时间内使用的放射性示踪剂，不仅所伴随的辐射暴露可能性较高，生产后根据所拥有的PET设备数量而最多只能适用于两名患者。