[发明专利]用FGF21变体治疗代谢障碍的方法

说明书

本文提供了治疗、预防和管理代谢障碍或心血管障碍的方法，以及用包括Fc‑FGF21变体融合蛋白在内的FGF21蛋白变体降低心血管风险的方法。

I.技术领域

本披露涉及治疗、预防和管理代谢障碍或心血管障碍的方法，以及涉及用包括Fc-FGF21变体融合蛋白在内的FGF21蛋白变体降低心血管风险的方法。

II.背景技术

胰岛素抵抗是常见的，并且在多种疾病的发病机理中起重要作用。中心性多脂症(central adiposity)是炎性细胞因子和非酯化脂肪酸(已证明其对胰岛素敏感性具有不利作用)的重要来源。与胰岛素抵抗和多脂症相关的代谢障碍以各种形式表现，例如糖尿病、肥胖症、血脂异常、冠心病和NAFLD/NASH。成纤维细胞生长因子21(FGF21)被认为作用于肝脏和脂肪组织，以改善胰岛素敏感性、降低甘油三酯和减少多脂症。因此，具有临床上可接受的给药方案的FGF21类似物被预期成为这些代谢障碍的前沿疗法。

FGF21是成纤维细胞生长因子家族的成员，并且具有多种代谢功能。FGF21主要从肝细胞释放，以及在较小程度上从脂肪和胰腺β细胞释放。在小鼠中，FGF21已被证明是代谢(其中在饥饿和肥胖症两者的条件下诱导表达)的关键调节子。FGF21诱导各种有益的代谢作用，包括在非临床模型和患有2型糖尿病(T2DM)患者两者中减轻体重，改善胰岛素敏感性，增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，以及降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)和肝脏TG含量。此外，在非临床糖尿病动物模型中，FGF21有效地降低葡萄糖而不诱导低血糖症。在具有增加的体重指数的T2DM患者中，用FGF21蛋白类似物治疗四周导致脂质谱的显著改善，表明在动物模型中观察到的代谢作用对人的可译性(translatability)(Gaich等人,2013,Cell Metab.[细胞代谢]18(3):333-40；Dong等人,2015,Br J ClinPharmacol.[英国临床药理学杂志]doi:10.1111/bcp.12676)。Gaich等人在患有肥胖症和2型糖尿病患者中进行的随机的、安慰剂对照的、双盲概念验证的试验(其中患者每天接受安慰剂或3mg、10mg或20mg的LY2405319，持续28天)中描述了LY2405319(FGF21的变体)。Dong等人描述了一项首次人体研究，以评估单次静脉内注射(IV)剂量的PF-05231023(长效成纤维细胞生长因子21(FGF21)类似物)的药代动力学/药效动力学(PK/PD)、安全性和耐受性，并报告了PF-05231023水平在IV给药后立即达到峰值，其中对于完整的C-和N-末端，平均终末半衰期分别为6.5h-7.7h和66.5h-96.6h。

仍然需要具有临床上可接受的给药方案的改善的FGF21疗法，用于在患者中治疗代谢疾病和降低心血管风险。

III.发明内容

对FGF21的新颖修饰可改善相比于野生型FGF21的半衰期和/或效力，以提供用于用临床上优选的给药方案治疗或管理代谢障碍或心血管障碍(例如，缓解障碍的一种或多种症状)或用于降低心血管风险的FGF21治疗剂。

在特定方面，本文提供了FGF21蛋白变体(例如，表1中描述的FGF21蛋白变体，例如Fc-融合蛋白)和包含此类FGF21蛋白变体的药物组合物，用于治疗、预防和/或管理高甘油三酯血症和心脏病风险、胰岛素抵抗(例如具有胰岛素受体的基因突变的患者)和脂肪营养不良、糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。

V103是人FGF21的基因工程变体，该变体经由引入新二硫键而稳定，并在其N-末端与人IgG1Fc融合(参见PCT公开WO 2013/049247，其通过引用以其全文特此并入)。人FGF21突变体与IgG1Fc的稳定性和融合的组合导致食蟹猴的半衰期(5至8天)与野生型(WT)人FGF21(约2小时)相比提高大约50-100倍。