[发明专利]制造11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂的方法

说明书

本发明涉及制造式(I)的化合物的方法，其中Y是CHR⁷、CR⁷R⁸或O，n是0、1或2，R¹和R²彼此独立地选自H、F、Cl、甲基和乙基，并且R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地选自H或C₁‑C₆‑烷基。式(I)的化合物是11‑β‑羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，并且可用于降低角质形成细胞中的皮质醇水平并在暴露于可的松和紫外线后改善人皮肤中的真皮胶原蛋白含量。

本发明涉及制造式(I)的化合物的方法，

其中Y是CHR⁷、CR⁷R⁸或O，

n是0、1或2，

R¹和R²彼此独立地选自H、F、Cl、甲基和乙基，并且

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地选自H或C₁-C₆-烷基；

该方法包括以下步骤：

a)在碱和催化剂的存在下，在水中使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应形成式(IV)的化合物，

b)用有机溶剂从步骤a)中获得的反应混合物中萃取式(IV)的化合物；

c)使萃取的式(IV)的化合物在有机溶剂中反应形成式(V)的化合物，

d)使步骤c)中获得的式(V)的化合物与式(VI)的化合物在有机溶剂中反应形成式(I)的化合物

其中步骤d)中使用的有机溶剂是直链或支链的乙酸C₃-烷基酯或直链或支链的乙酸C₄-烷基酯或它们的任何混合物。该方法的反应方案如图1所示。

式(I)的化合物的合成已经描述于WO 2017/012890中。但是，本发明的目的是提供一种比WO 2017/012890中提到的方法更适合大规模生产的方法。该目的是通过本发明的方法实现的，本发明的方法不需要色谱纯化步骤，并且在高得多的浓度下进行后处理，相应地需要较少的溶剂。因此，本发明的方法也比已知的方法更经济。

式(I)的化合物是11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，并且可用于降低角质形成细胞中的皮质醇水平并在暴露于可的松和紫外线后改善人皮肤中的真皮胶原蛋白含量。因此，需要一种有效的制造式(I)的化合物的方法。

本发明尤其涉及制造以下化合物(Ia)、(Ib)和(Ic)的方法：

其中R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl、甲基或乙基；优选地其中R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl或甲基；

其中R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl、甲基或乙基；优选地其中R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl或甲基；

其中R¹是H、F、Cl、甲基和乙基，优选地其中R¹是H、F、Cl或甲基。