[发明专利]制造11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂的方法

权利要求书

1.制造式(I)的化合物的方法，

其中Y是CHR⁷、CR⁷R⁸或O，

n是0、1或2，

R¹和R²彼此独立地选自H、F、Cl、甲基和乙基，并且

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地选自H或C₁-C₆-烷基；

所述方法包括以下步骤：

a)在碱和催化剂的存在下，在水中使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应形成式(IV)的化合物，

b)用有机溶剂从步骤a)中获得的反应混合物中萃取所述式(IV)的化合物；

c)使萃取的式(IV)的化合物在有机溶剂中反应形成式(V)的化合物，

d)使步骤c)中获得的式(V)的化合物与式(VI)的化合物在有机溶剂中反应形成式(I)的化合物

其中步骤d)中使用的有机溶剂是直链或支链的乙酸C₃-烷基酯或者直链或支链的乙酸C₄-烷基酯或它们的任何混合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤d)中使用的有机溶剂是乙酸异丙酯或乙酸异丁酯或它们的任何混合物。

3.根据权利要求1和/或2所述的方法，其中步骤d)中使用的有机溶剂是乙酸异丙酯。

4.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤b)中和/或步骤c)中使用的有机溶剂与步骤d)中使用的有机溶剂相同。

5.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤a)在20℃至溶剂回流的范围内的温度下，优选地在30℃至溶剂回流的范围内的温度下，更优选地在40℃至溶剂回流的范围内的温度下，最优选地在90℃至溶剂回流的范围内的温度下进行。

6.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤c)在没有催化剂的情况下进行，并且其中在步骤c)中升高温度，优选地升高至高达40℃至溶剂回流，更优选地55℃至溶剂回流，最优选地75℃至溶剂回流的范围内的温度。

7.根据权利要求1至5中任一项或多项所述的方法，其中步骤c)在催化剂的存在下进行，并且其中在步骤c)中升高温度，优选地升高至高达至溶剂回流的温度，更优选地升高至45-78℃的范围内的温度，最优选地50至60℃的范围内的温度。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述催化剂是甲酸的仲酰胺或其在亚硫酰氯存在下形成的衍生物，优选地其中所述催化剂是N,N-二甲基甲酰胺或N-甲酰基氮杂环庚烷或Vilsmeier试剂或它们的任何混合物，更优选其中所述催化剂是N,N-二甲基甲酰胺或Vilsmeier试剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其中在亚硫酰氯存在下形成的衍生物是(氯亚甲基)二甲基氯化铵或Vilsmeier试剂。

10.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中所述式(III)的化合物与所述式(II)的化合物的摩尔比在1:1至10:1，优选地1:1至5:1，更优选地1:1至2:1，甚至更优选地1:1至1.5:1，最优选地1:1至1.2:1的范围内。有利地，与式(II)的化合物相比，使用过量的式(III)的化合物。

11.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤d)中的酰化是在无水条件下进行的，并且所述式(VI)的化合物与所述式(V)的化合物的摩尔比在2至4的范围内，更优选地在2.1:1至2.3:1的范围内。