[发明专利]通过调控体内脂质平衡以治疗非病毒感染型肝细胞癌的方法与组成物

说明书

本发明提供一种用于治疗无肝炎病毒感染病史的肝细胞癌(HCC)患者的方法与组成物。本发明特别是关于一种通过基因工程技术标靶调控与控制体内脂质平衡相关基因，尤其是通过调控CD36的增幅或ABCG4的缺失，来治疗非因B型肝炎病毒及/或C型肝炎病毒感染引起的肝细胞癌(NBNC‑HCC)患者的方法。

技术领域

本发明关于一种用于无肝炎病毒感染病史的患者治疗肝细胞癌(HCC)的方法与组成物。更特别地，本发明关于一种通过改变体内与脂质平衡相关的基因表现，尤其是通过调控体内CD36基因增幅及/或ABCG4基因缺失以治疗非B型/C型肝炎病毒感染型肝细胞癌(NBNC-HCC)的方法与组成物。

背景技术

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma)是一种发生于肝脏的恶性肿瘤，为全球排名第五的高发生性癌症，全球每年约有66万人死于此疾病(Jemal,A.et al.CA Cancer JClin.57,43-66,2007；El-Serag,H.B.N Engl J Med.365,1118-1127,2011)，已知肝细胞癌通常与B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)的感染有关(Farazi,P.A.,DePinho,R.A.Nat Rev Cancer6,674-687,2006)。然而，最近有相关文献指出由代谢失调所致的肝细胞癌的发生率有上升的情形(Starley,B.Q.et al.Hepatology51,1820-1832,2010；Fujiwara,N et al.J Hepatol.S0168-8278,32328-32340,2017)，惟在此类缺乏肝炎病毒感染病史的患者中，导致HCC的相关分子机制仍不清楚。

目前，通过疫苗与抗病毒药物来控制肝炎病毒感染型肝细胞癌有很明显的成效，但除此之外，最近对肝细胞癌的致病原因却有了不一样的观点，在美国、日本、欧洲与澳洲，因为糖尿病与肥胖的盛行，非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease)的普及率正逐渐上升，而因其中非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)所致的肝细胞癌的数量也随之上升。

基因组上的不稳定性是许多癌症共有的特点，包括肝细胞癌(Niu,Z.S etal.World J Gastroenterol.22,9069-9095,2016)，通过检测染色体上的异常，许多与癌症相关的基因变化也被确定与证实，但是这些相关研究尚无法解释基因上的改变与致肝细胞癌的危险因子间有特定关系。

本发明通过检测不同肝炎病毒感染史的肝细胞癌临床与基因组上的特征，发现两个与调控体内脂质平衡相关的基因：CD36与ABCG4，在不具有B型肝炎病毒与C型肝炎病毒感染史的肝细胞癌病患者体内表现异常，通过统计公开的基因组数据库中可获得的信息，也能支持本发明所提出调控体内脂质平衡的基因在肝细胞癌肿瘤生成过程中扮演重要角色。

发明内容

本发明取自于BGI数据组的肝细胞癌患者样本中，发现有25％的样本具有CD36基因增幅(amplification)的表现，并且相较于B型肝炎病毒感染的肝细胞癌样本，此增幅表现于非B型、非C型肝炎病毒感染的肝细胞癌样本中更为普遍。通过检测CD36与ABCG4的拷贝数(copy number)，发现于国际肿瘤基因组联盟(ICGC)肝细胞癌样本中，15.6％具有CD36基因增幅，10.3％具有ABCG4基因缺失(deletion)；癌症基因体图谱计划(TCGA)的肝细胞癌样本中，15.3％具有CD36基因增幅，9.7％具有ABCG4基因缺失。

因此，本发明提供一种用以预防或治疗非B型、非C型肝炎病毒感染的肝细胞癌(NBNC-HCC)的方法，其包含施以一用于调控体内脂质平衡相关基因变异的抑制剂。