[发明专利]用于检测体细胞结构变体的方法和系统

说明书

本文公开的实施方案提供了利用长程相位信息来检测基因型数据中细微染色体不平衡的方法、系统和计算机程序产品。克隆扩增源于突变后的选择性增殖，本文公开的实施方案可用于预测或诊断癌症和其它疾病的体细胞结构变体事件(SV)。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年10月17日提交的美国临时申请号62/573,642的权益。上述申请的完整内容特此通过引用完全并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在政府支持下完成的，美国国家卫生研究院(National Institutes ofHealth)对其授予的授权号为HG007805，美国国家人类基因组研究院(National HumanGenome Research Institute)对其授予的授权号为HG006855，并且美国国防部(Department of Defense)对其授予的授权号为W81XWH-16-1-0315和W81XWH-16-1-0316。政府享有本发明的一些权利。

技术领域

本文公开的主题总体上涉及用于从长程定相数据检测体细胞结构变体的基于计算机的方法、产品和系统。

背景

经常在不知道患有癌症的个体中观察到携带体细胞突变的血细胞克隆扩增。克隆扩增中观察到的体细胞突变跨基因组非随机地成簇，并且在癌症中通常突变的基因处富集；与可检测的克隆镶嵌现象经常是癌前状态的想法一致，这种镶嵌现象使得具有未来血液系统恶性肿瘤的风险增加10x。几项结果表明遗传变异对克隆镶嵌现象似然的潜在贡献。尽管先前的研究已经探索了跨基因组的整体镶嵌的健康后果，但是特定的体细胞突变对偶发癌症的影响已经很难量化，超出了常见Y染色体丢失(mLOY)事件。

几乎所有克隆镶嵌现象研究的限制因素都是样本大小，且较早的洞察来自于最多～1,000次全基因组可检测的镶嵌事件。两个关键因素决定可检测的镶嵌突变的数量：(i)分析的个体数；和(ii)检测以低至中等细胞比例存在的克隆扩增的能力。

概述

在某些示例性实施方案中，鉴定体细胞结构变体的方法包括：确定一个或多个样本的总等位基因强度和相对等位基因强度，掩蔽每个样本中的组成性区段重复，鉴定每个样本的体细胞SV事件的假定集，和至少部分基于对体细胞SV事件的所述假定集应用似然比检验，对每个样本定义体细胞SV事件的最终集。确定总等位基因频率和相对等位基因频率可包括将基因型强度数据转换为logR₂比(LRR)和B等位基因频率(BAF)值。区段重复可至少部分基于对观察的定相BAF偏差的建模而被掩蔽。在某些示例性实施方案中，对观察的BAF偏差进行建模包括使用25-状态隐Markov模型(HMM)以对应于pBAF值的状态跨个体染色体进行建模。在某些示例性实施方案中，选择掩蔽区域包括计算通过HMM的Viterbi路径和检查非零态的毗连区。

在某些示例性实施方案中，鉴定SV事件的假定集可包括使用3-状态HMM。3-状态HMM可通过代表给定体细胞SV事件内平均|ΔBAF|的单一参数进行参数化。

在某些示例性实施方案中，所述方法还可包括鉴定每个鉴定的SV事件的染色体位置。在某些其它示例性实施方案中，所述方法还可包括鉴定每个鉴定的体细胞SV事件的拷贝数。在某些示例性实施方案中，所述方法还可包括检测每个鉴定的体细胞SV事件的多个亚克隆事件。在某些示例性实施方案中，鉴定每个鉴定的体细胞SV事件的染色体位置包括从3-状态HMM的后部采集5个样本并基于所述5个样本的一致性确定每个SV事件的边界。在某些示例性实施方案中，确定每个鉴定的体细胞SV事件的拷贝数包括至少部分基于LRR和|ΔBAF|偏差确定所述事件为丢失、CNN-LOH、或获得的相对概率。在某些示例性实施方案中，检测多个亚克隆事件包括使用Viterbi解码在51-状态HMM上用范围从0.01至0.25的|ΔBAF|水平以乘性增量对每个鉴定的体细胞SV进行重新分析。