[发明专利]NOX抑制剂用于治疗癌症的用途

说明书

本发明涉及能够恢复对免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂或抗癌疫苗，或对抗血管生成治疗的反应性的化合物、方法、组合物和用途。

发明领域

本发明涉及NADPH氧化酶(NOX)抑制剂，特别是NOX4或NOX4/1双重或NOX1抑制剂的用途，与癌症免疫疗法或抗VEGF疗法联合用于治疗实体癌，以及相关组合制剂和疗法。

发明背景

癌细胞面临多种细胞应激，例如缺氧、代谢需求增加、基因组不稳定、免疫监视、营养缺乏、转移后环境变化以及由于如放射疗法、化学疗法和靶向疗法等治疗所引起的应激。

NADPH氧化酶(NOX)是包含6个跨膜结构域酶家族，可跨生物膜转移电子。这些酶是专用的产生活性氧物种的酶，其广泛和特异性地调节参与癌症发展和进程的氧化还原敏感性信号传导途径，并通过激活癌基因和灭活肿瘤抑制蛋白而作用于特定的细胞膜和微区。NOX酶被认为是适应性应激反应的重要组成部分，尤其是对于癌细胞而言，从而使那些细胞能够适应和存活(Block等人，2012，自然评论(Nature Reviews)，627-637)。

已经报道了在癌细胞和肿瘤环境内的宿主细胞中NOX表达的明显诱导。

肿瘤微环境与癌细胞之间的相互作用被认为对肿瘤生长和转移具有重要作用。癌相关成纤维细胞(CAF)是在肿瘤基质中发现的最丰富的细胞。CAF及其成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化导致肿瘤生长，并且通常与多种癌症类型的不良预后相关。虽然CAF可以促进“恶性肿瘤的许多功能特征”，但最近的研究强调了富含CAF的癌症在促进肿瘤免疫逃逸中的作用，这些富含CAF的癌症由于对癌症免疫疗法(例如免疫检查点抑制剂和癌症疫苗)的不良治疗反应及其发展为转移的倾向而被称为“免疫冷淡”。此外，高的CAF含量会引起致密的基质和致密的肿瘤微环境，从而增加组织液压力，从而成为药物输送的障碍，导致化疗药物在肿瘤中的积累不佳。

特别地，黑色素瘤被称为是一种极具侵略性和治疗抗性的人类癌症。尽管在过去的十年中已经取得了进展，包括使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法的发展，但是对于不可切除的III期、IV期和复发性黑色素瘤的治疗仍然具有挑战性，表现为反应率有限、严重的副作用和不良的预后。黑色素瘤不仅由恶性黑色素细胞驱动，而且还由肿瘤基质中肿瘤细胞与非恶性细胞群(包括成纤维细胞、内皮细胞和炎性细胞)之间的通讯改变所驱动。CAF重塑患病组织的结构和细胞外基质(ECM)并分泌化学因子，它们通过促进肿瘤生长、血管生成、炎症和转移共同促进转化过程，并有助于抗药性。即使最近发现NOX4调节多种癌症中的肌纤维母细胞CAF分化(Hanley等人，2018，J Natl Cancer Inst.，110)，CAF的起源以及CAF有助于癌症进展和抗药性的确切机制仍然知之甚少。此外，Hanley等人，2018没有指出任何特定的抗癌免疫治疗剂作为具有NOX4抑制作用的辅助治疗。

免疫疗法作为一种针对例如黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、子宫肉瘤、胃癌、食道癌、结肠癌、肝细胞癌、乳腺癌、默克尔细胞癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、蕈样真菌病(mycosisfungoides)、外周T细胞淋巴瘤的多种癌症类型的有效治疗策略不断受到关注，包括从刺激效应器机制到抵消抑制和抑制机制的各种方法。激活效应免疫细胞的策略包括接种肿瘤抗原或增加抗原呈递，以增强患者自身免疫系统的能力，从而增强针对肿瘤细胞的免疫应答的功效(Yaddnapudi等人，2013年，癌症疫苗，肿瘤免疫学(Cancervaccines,Oncoimmunology)，2(3)，e23403)。其他刺激策略包括过继性细胞疗法(ACT)、溶瘤病毒(OVs)的施用以引发全身性抗肿瘤免疫力，以及使用靶向肿瘤坏死因子受体超家族成员的抗体来增强T细胞活性。中和免疫抑制剂机制的策略包括化学疗法(环磷酰胺)、减少调节性T细胞的抗体(CD25靶向抗体)以及针对免疫检查点分子(如CTLA-4、PD1和PD-L1)的抗体。