[发明专利]NOX抑制剂用于治疗癌症的用途

权利要求书

1.一种NOX抑制剂，选自NOX4抑制剂、NOX4/1抑制剂和NOX1抑制剂，应用于治疗对免疫疗法或对抗血管生成剂、特别是抗VEGF治疗出现或易于出现抗性的实体瘤癌症或血液恶性肿瘤，其中所述NOX4、NOX4/或NOX1抑制剂与抗癌免疫治疗剂或抗血管生成剂联合施用。

2.根据权利要求1应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂选自NOX4抑制剂和NOX4/1抑制剂，用于与癌症疫苗或与至少一种免疫检查点抑制剂联合使用。

3.根据权利要求2应用的NOX抑制剂，用于与PD-1抑制剂联合使用。

4.根据权利要求2应用的NOX抑制剂，用于与选自溶瘤和抗单纯疱疹病毒疫苗的癌症疫苗联合使用。

5.根据权利要求1应用的NOX抑制剂，用于与CD8+T细胞激动剂，如α-CD40、α-CD27、α-GITR、α-OX40或α-41BB联合使用。

6.根据权利要求1应用的NOX抑制剂，用于与包括肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞受体T细胞和嵌合抗原受体T细胞在内的过继性T细胞转移疗法联合使用。

7.根据权利要求1应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂选自NOX1抑制剂和NOX1/4抑制剂，用于与至少一种抗血管生成剂联合使用。

8.根据权利要求1应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂选自吡唑并吡啶NOX4或NOX4/1抑制剂、吡唑啉二酮NOX4或NOX4/1抑制剂、和酰胺噻唑NOX1或NOX4/1抑制剂。

9.根据权利要求1至6应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂选自2，5-二取代的苯并噁唑和苯并噻唑NOX4抑制剂。

10.根据权利要求1至6中任一项应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂为NOX4或NOX4/1抑制剂，为式(I)的NOX4/1抑制剂

其中G₁选自H、任选取代的烷基如氨基羰基烷基(例如苯基乙酰胺)、任选取代的C₃-C₈-环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基，如任选取代的苯基烷基，如任选取代的苯基甲基(例如苯基甲基或3-甲基苯基甲基或4-氟苄基或2-氯苄基或4-氯苄基或4-甲基苄基或4-溴苄基)；以及任选取代的杂芳基烷基，例如任选取代的吡啶烷基，如吡啶-2-基甲基；G₂选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基，例如任选取代的苯基(例如苯基或4-氟苯基或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基或2-氯苯基或2-甲基苯基或4-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲氧基)苯基或2,5-二氟苯基或2-甲氧基苯基)、任选取代的烷基芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基，例如任选取代的苯并噻唑基(例如1,3-苯并噻唑-2-基)或任选取代的吡啶基(例如吡啶-2-基)、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的芳基烯基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的C₃-C₈-环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷基C₃-C₈-环烷基、任选取代的C₃-C₈-环烷基烷基、任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基；G₃选自H、任选取代的烷基，例如甲基或乙基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基，例如任选取代的苯基(例如苯基)、任选取代的烷基芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的芳基烯基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的C₃-C₈-环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷基C₃-C₈-环烷基、任选取代的C₃-C₈-环烷基烷基、任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基；G₄选自H、任选取代的烷基，例如任选取代的戊基(例如异戊基)或任选取代的杂烷基，例如任选取代的甲氧基(例如2-甲氧基乙基)、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的芳基烷基，例如任选取代的苯基甲基(例如苯甲酸甲基或苄基)或任选取代的苯基乙基(例如2-苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基)、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的杂芳基烷基，例如任选取代的硫代苯基烷基，例如任选取代的硫代苯基甲基(例如噻吩-2-基甲基)或任选取代的咪唑基烷基，例如任选取代的咪唑基乙基(例如咪唑-4-基乙基)，或任选取代的吲哚烷基，例如任选取代的吲哚基乙基(例如吲哚-3-基乙基)或任选取代的呋喃基烷基，如任选取代的呋喃基甲基(例如呋喃-2-基甲基)或任选取代的苯并二氧戊环基烷基，例如任选取代的苯并二氧戊环基甲基(例如1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)或任选取代的吡啶基烷基，如任选取代的吡啶基甲基(例如吡啶-3-基甲基或吡啶-2-基甲基)、任选取代的烯基芳基、任选取代的芳基烯基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的C₃-C₈-环烷基、任选取代的杂环烷基，例如任选取代的吗啉基(例如5-吗啉-4-基)或任选取代的哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)或任选取代的哌啶基(例如4-甲基苄基)哌啶-4-基、任选取代的烷基C₃-C₈-环烷基、和任选取代的C₃-C₈-环烷基烷基、任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基，例如任选取代的吗啉基烷基，例如任选取代的吗啉基丙基(例如3-(吗啉-4-基)丙基))，任选取代的吗啉基乙基(例如2-吗啉-4-基乙基)或任选取代的哌嗪基烷基，例如任选取代的哌嗪基乙基(例如2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基或2-(4-己酰基哌嗪-1-基)乙基)或任选取代的吡咯烷基，如任选取代的吡咯烷基丙基(例如3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基)或任选取代的四氢呋喃基烷基，如任选取代的四氢呋喃基甲基(例如四氢呋喃-2-基甲基)；G₅选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的芳基烯基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的C₃-C₈-环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷基C₃-C₈-环烷基、任选取代的C₃-C₈-环烷基烷基、任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基；

以及其药学上可接受的盐和药学活性衍生物。