[发明专利]可用作单酰甘油脂肪酶抑制剂的苯并噁嗪衍生物

说明书

本发明提供具有通式(I)的新型杂环化合物、其药用盐、包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法以及使用所述化合物的方法，其中A、L、X、m、n、R¹、R²和R³如本文中所述。

发明领域

本发明涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及单酰甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂，其用于治疗或预防神经炎症(neuroinflammation)、神经退行性疾病(neurodegenerative disease)、疼痛(pain)、癌症(cancer)、精神障碍(mentaldisorders)、多发性硬化(multiple sclerosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、神经毒性(neurotoxicity)、卒中(stroke)、癫痫(epilepsy)、焦虑(anxiety)、偏头痛(migraine)或抑郁(depression)或者其任何可能的组合。

发明背景

内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)、CB1和CB2相互作用而发挥其生物学作用的信号传导脂质。它们调节多种生理过程，包括神经炎症、神经退行性变和组织再生(Iannotti，F.A.等人，Progress in lipid research 2016，62，107-28.)。在脑中，主要的内源大麻素2-花生酰基甘油酯(2-AG)由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并被单酰基甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL水解85％的2-AG；剩余的15％被ABHD6和ABDH12水解(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809.)。MAGL在整个大脑和大多数脑细胞类型中表达，这些脑细胞类型包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小神经胶质细胞(Chanda，P.K.等人，Molecular pharmacology 2010，78，996；Viader，A.等人，Cell reports 2015，12，798.)。2-AG水解导致形成花生四烯酸(AA)，其是前列腺素(PG)和白三烯(LT)的前体。在发炎的组织中，AA的氧化代谢增加。存在两个主要的涉及炎性过程的花生四烯酸氧合的途径，其产生PG的环-加氧酶和产生LT的5-脂加氧酶。在炎症期间形成的多种环加氧酶产物中，PGE2是最重要的之一。这些产物已在炎症部位处，例如在患有神经退行性病症的患者的脑脊液中被检测到，并且被认为有助于炎症反应和疾病进展。缺乏MAGL(Mgll-/-)的小鼠表现出神经系统中显著降低的2-AG水解酶活性和升高的2-AG水平，而其他含花生四烯酰(arachidonoyl)的磷脂和中性脂质物种(包括花生四烯酰乙醇胺(AEA)以及其他游离脂肪酸)保持不变。相反，AA和AA衍生的前列腺素和其他类花生酸类物质(包括前列腺素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)和血栓烷B2(TXB2))的水平则显著降低。磷脂酶A₂(PLA₂)酶已被视为AA的主要来源，但cPLA₂-缺陷型小鼠在其脑中具有未变化的AA水平，从而强化了MAGL在大脑中对于AA产生和调节脑炎性过程的关键作用。

神经炎症是脑部疾病的一种常见病理变化特征，所述脑部疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，创伤性脑损伤，神经毒性，卒中，癫痫以及精神障碍如焦虑和偏头痛)。在脑中，类花生酸类物质和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)在脑中类花生酸类物质方面产生强烈的时间依赖性增加，这在Mgll-/-小鼠中显著减弱。LPS治疗还引起在Mgll-/-小鼠中被防止的促炎性细胞因子的广泛升高，所述促炎性细胞因子包括白细胞介素-1-a(IL-1-a)、IL-1b、IL-6和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)。