[发明专利]具有可控释放曲线的作为活性基体的甘油-有机硅弹性体

说明书

本文中公开了包含彼此不同的至少第一甘油相和第二甘油相的弹性体有机硅组合物及其制备方法。弹性体组合物的特别之处在于可以通过改变有机硅组合物的甘油含量可逆地获得零级活性物质释放。

技术领域

在用于受控活性物质释放的活性基体的领域中，描述了具有受控释放曲线的作为活性基体的包含甘油的有机硅弹性体。

背景技术

必须控制活性物质释放方案(release regime)，特别是药物方案以实现释放的活性物质的最佳效果，特别是最佳治疗效果。虽然产生一级释放基体是相对简单的，但避免初始突释可能是具有挑战性的。具有零级曲线的基体在许多情况下被认为是有益的，但更难以配制。

在本公开中，描述了由其中活性物质分散在甘油中的有机硅制备的弹性体复合材料的简单合成。出乎意料地发现，仅通过改变甘油含量，甘油可溶的赋形剂从这些材料的膜中的释放对于释放等级(零级或一级)而言是可调的。重要的是，从弹性体中的释放没有显示出突释效应。嵌入有机硅基体内的离散甘油域充当可释放物质优选可释放活性物质的储存器。在一些实施方案中，可释放活性物质为药物。

对于本发明的弹性体，出乎意料地发现，在与水性介质接触时活性物质从弹性体基体中释放，在可控条件下表现出零级、接近零级或一级释放动力学。本发明人确定对释放过程显示出影响的各种参数包括甘油含量、甘油域尺寸(小球直径或形态)和/或膜厚度。通过阐明和开发用于产生能够以期望的速率递送活性物质的基体的指南，本发明人已经能够产生具有可调控制参数的包含待递送的至少一种(但也有两种、三种或更多种)活性物质即药物的基体。

本弹性体活性物质递送基体的出乎意料的益处是复合材料被证明吸收大量的液态水(高达样品质量的1850％)，其是可以通过操纵复合材料结构来调整的特征。在局部活性物质递送中，特别是在局部药物递送中，使用包含至少一种活性物质的弹性体贴剂是高度重视的，因为它可以帮助防止或减轻在患者皮肤上携带的药物贴剂由于不能将水分从皮肤输送走而引起的不适；也防止或减轻还可以导致活性物质递送贴剂的粘附失效的效果。

活性物质方案越来越需要随时间递送的精确模式；每四小时一片药的范例通常不理想。¹在最简单的基于聚合物的活性物质递送体系中，活性物质以共混物的形式均匀地分散在聚合物内。²这样的体系通常由于Fickian输送而表现出一级释放行为。³这暗示活性物质初始相对快速地释放(突释效应)，但随后释放显著减速。⁴

已经设计了基于不同聚合物的各种复杂体系以改变释放曲线。特别具有挑战性的递送模式为零级，其中所递送的活性物质的释放速率与时间和/或递送载剂中的残余浓度无关。²通常，零级释放体系在技术上更难以产生并因此导致显著更高的价格。⁵

在先前的工作中，参见例如通过引用并入本文的WO 2016/066734 A1和WO 2016/189117 A1，本发明人描述了根据制剂具有双连续或闭孔泡沫结构的两相甘油-有机硅混合弹性体。两种成分(甘油和有机硅)在生物医药行业中的许多应用中均被认为是生物相容且无毒的。^11-14例如，经有机硅涂覆的伤口敷料被广泛接受，因为对愈合所需的氧气为高渗透性的有机硅在提供优异的防止细菌入侵的密封的同时，不会牢固或固定地粘附至肉芽伤口(granulating wound)。^15-17

现有技术中描述的甘油-有机硅复合材料仅通过向甘油和有机硅预聚物的几乎不混溶的混合物提供高剪切力而产生。¹⁸以这种方式，形成在有机硅相的交联时形成独立的两相弹性体复合材料的稳定的有机硅中甘油乳液。