[发明专利]三唑并-氮杂䓬衍生物

说明书

本发明涉及式(I)的化合物，其中R是氢或卤素，其中如果n＝2或3，则R可以是不同的；n是1、2或3；(II)是如下(III)或(IV)所定义的二取代的二环[1，1，1]戊烷或二环[2，2，2]辛烷；或其药物活性酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA‑D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。

本发明涉及式I的化合物，

其中

R是氢或卤素，其中如果n＝2或3，则R可以是不同的；

n是1、2或3；

是如下

所定义的二取代的二环[1，1，1]戊烷或二环[2，2，2]辛烷；

或其药物活性酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。

目前已经发现，本发明的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，它们可以用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、荷兰型(Dutch-type)遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage withamyloidosis)(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementia pugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。

阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。

通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM-和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若干个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。

β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。人γ-分泌酶在分辨率下的原子结构已经公布(X.Bai，C.Yan，G.Yang，P.Lu，D.Ma，L.Sun，R.Zhou，S.H.W.Scheres，Y.Shi，Nature 2015，525，第212-217页)。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处分布的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分，呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。

γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所绝对必需的。这已经通过遗传方式，即，早老素基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能用于预防和治疗AD。