[发明专利]具有增强的生物利用度的包含依鲁替尼和生物碱的组合物

说明书

本发明提供了一种用于治疗B细胞增殖性疾病的药物组合物。该组合物包括治疗有效量的依鲁替尼和治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物。还提供了方法和试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年9月19日提交的共待审的印度临时专利申请201721033191的优先权。该申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及药物组合物，其包含依鲁替尼或其药学上可接受的盐或其衍生物以及至少一种药代动力学增效剂或增强剂，以及任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明还提供了其制造方法以及所述组合物在防范、治疗或预防有需要的患者的B细胞增殖性疾病中的用途。

背景技术

给药后从剂型吸收的药物取决于药物从组合物中的释放、药物在生理条件下的溶解以及药物在胃肠道的渗透性。依鲁替尼的配方优化方法主要是提高溶出度和溶解度。较高的溶出率通常会增加药物从其组合物中的释放，这是药物具有足够生物利用度的前提。由于这一要求，该组合物的良好体外溶解可导致良好且足够的体内血浆浓度，因此具有足够的生物利用度。

依鲁替尼是一种新型BTK抑制剂，目前已获批准并以商标名140mg胶囊销售，用于治疗各种B细胞增生性疾病，特别是套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。对于MCL，的推荐剂量为每天一次560mg(四个140mg胶囊)，对于CLL，建议剂量为每天420mg(三个140mg胶囊)。因此，MCL所需的剂量包含在必须每天口服一次的四个胶囊中，而CLL所需的剂量包含在必须每天口服一次的三个胶囊中。布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是除T淋巴细胞和自然杀伤细胞以外的所有造血细胞中表达的关键信号酶。Btk在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内反应联系起来的B细胞信号通路中起着至关重要的作用。

BTk是B细胞发育、活化、信号传导和存活的关键调节因子。此外，BTk在许多其他造血细胞信号通路中也起作用，如巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α的产生，肥大细胞中IgE受体(FcsRI)的信号传导，B淋巴细胞中Fas/APO-1凋亡信号的抑制，以及胶原诱导的血小板聚集。

依鲁替尼实际上不溶于水，在pH 1.2下微溶于HCl。依鲁替尼实际上不溶于非极性溶剂，如己烷和庚烷，少量溶于乙酸乙酯、乙醇和乙腈，溶于丙酮和甲醇，并易溶于N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二氯甲烷。因此，依鲁替尼可归类为BCSⅡ类药物(低溶解度-高渗透性)。依鲁替尼由下式表示：

作为BCS II类药物，已知依鲁替尼存在生物利用度问题。依鲁替尼的绝对生物利用度低至2.9％，受试者之间的期望治疗反应的差异很大。依鲁替尼在水性介质中的有限溶解度是获得口服生物制剂的一个挑战。

过去，研究了不同赋形剂用于增加依鲁替尼的溶解度和微粉化对不同剂型中吸收速率的影响，如美国专利9545407公开了喷雾干燥的依鲁替尼分散在一种或多种溶解度增强剂中的剂型。溶解度增强可以是聚合物基质，例如羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)。

美国专利No.9296753涉及一种具有高水溶性的依鲁替尼晶型A及其具有立即释放特征的药物组合物。本专利公开了含有45.9wt％微晶纤维素、7.0wt％交联羧甲基纤维素钠、4.2wt％十二烷基硫酸钠和0.5wt％硬脂酸镁的依鲁替尼组合物。由于生物利用度低，建议采用高剂量的方法，这可能是使用依鲁替尼引起的不良副作用，如恶心或呕吐、头晕和腹泻的原因。口服生物利用度的增加应使依鲁替尼的治疗有效剂量显著低于目前使用的剂量。

因此，尽管已经做了一些努力来提供一种高生物利用度的依鲁替尼制剂，但仍然需要提高依鲁替尼的生物利用度，并提供一种保持依鲁替尼最佳浓度和减少其副作用的制剂。