[发明专利]用于制备螺环衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备螺环衍生物，特别是7‑甲基‑2‑[4‑甲基‑6‑[4‑(三氟甲基)‑苯基]嘧啶‑2‑基]‑1,7‑二氮杂螺[4.4]壬‑6‑酮的新颖方法，并且涉及用于在所述方法中使用的新颖中间体，以及制备所述中间体的方法。

相关申请

本申请要求2017年10月10日提交的美国临时专利申请号62/570,269的权益。该申请的内容据此全文以引入方式并入。

技术领域

本发明涉及一种制备螺环衍生物，特别是7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的新颖方法，并且涉及用于在所述方法中使用的新颖中间体，以及制备所述中间体的方法。

背景技术

7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮：

在WO2013/175205中被描述为可用于治疗由用途依赖性电压门控钠通道的调节所介导的疾病和病症。在WO2013/175205中还描述了7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的合成制备。

然而，需要发展能够实际应用于大规模制造的用于制备此类螺环衍生物的替代方法。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物是(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(D6)：

根据本发明的第二方面，提供了一种由化合物(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(S)-苯甘氨醇盐(D5)制备如本文所定义的化合物D6的方法：

根据本发明的另一方面，提供了一种制备化合物7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，即式(I)化合物的方法：

所述方法包括：

如本文所定义的步骤(i)至(v)，或如本文所定义的步骤(a)至(c)之后是步骤(iii)至(v)；之后是：

(vi)从化合物D7和化合物D8制备化合物D9：

(D8)；之后是

(vii)从化合物D9制备化合物D10：

；之后是

(viii)从化合物D10制备式(I)化合物

具体实施方式

根据本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物是(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(D6):

制备化合物D6的详细方法在本文中被描述为说明6。

根据本发明的第二方面，提供了一种由化合物(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(S)-苯甘氨醇盐(D5)制备如本文所定义化合物D6的方法: