[发明专利]用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法的修饰的成纤维细胞生长因子21(FGF-21)

说明书

本文提供了用于治疗已经确定具有血清Pro‑C3的特定域值水平(例如，大于10ng/ML)的患有NASH的患者的方法，所述方法通过以足以治疗NASH的量和频率向所述患者给予修饰的成纤维细胞生长因子21(FGF‑21)。还提供了用于监测患有NASH的患者对用修饰的FGF‑21治疗的反应性的方法，所述方法包括：确定在治疗期间或治疗后从所述患者获得的血液样品中的血清Pro‑C3水平，其中：与用所述修饰的FGF‑21治疗前从所述患者获得的血液样品中的血清Pro‑C3水平相比，在治疗期间或治疗后从所述患者获得的血液样品中的血清Pro‑C3水平降低表明所述患者对用所述修饰的FGF‑21治疗有反应。

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请号62/556,179(2017年9月8日提交)、62/571,960(2017年10月13日提交)和62/640,211(2018年3月8日提交)的优先权权益。将前述申请的内容通过引用以其整体特此并入。

序列表

本申请含有以ASCII格式电子提交并且通过引用以其整体特此并入的序列表。在2018年8月21日创建的所述ASCII副本命名为MXI-609PC_SL.txt并且大小为3,971字节。

背景技术

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)已经成为困扰全国乃至世界的主要疾病之一。在美国，NAFLD是肝疾病的最常见原因，占慢性肝疾病的75％以上(参见例如，Younossi ZM等人,Clin.Gastroenterol.Hepatol.,2011；9:524-530)。它也是肝移植的最常见适应症之一，给国家的发病率和死亡率带来了沉重负担。

NAFLD的范围是从简单脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和最终的肝硬化变化的连续体。所述疾病的最典型特征是在没有过量的酒精消耗(定义为男性>20g/d，女性>10g/d)的情况下，肝脏内存在超过正常的脂质沉积。脂肪变性是肝细胞的细胞质内存在脂质，文献中将脂肪变性的标准定义为高于健康个体的第95个百分位(约>55mg/g肝)(参见Cohen JC等人,Science.2011；332:1519-1523)、高于肝脏重量的5％(参见Kareem Hassan等人,World J.Gastroenterol.2014年9月14日；20(34):12082-12101)或在组织学上发现于大于5％的肝细胞中(参见Neuschwander-Tetri BA,Am.J.Med.Sci.2005；330:326-335)的肝脂质水平。

脂肪变性进展为NASH是临床上经常遇到的情况，与患者的预后差相关。NASH的最典型的关键特征是存在炎症和随后的纤维化。具体而言，将NASH定义为存在肝细胞损伤、炎症和/或随后的瘢痕化以及组织被I型胶原代替的脂肪变性。大约10％-29％的患有NASH的患者将在10年内发展为肝硬化(Argo CK等人,Clin.Liver Dis.2009；13:511-531)。NASH也可能导致肝癌。目前，尚未批准任何药物疗法用于治疗NASH(参见Susanne Schuster和Ariel E.Feldstein,Nature Reviews Gastroenterology&Hepatology 14,329-330(2017年4月5日))。

因此，以下公开文本提供了使用修饰的FGF-21治疗NASH的新颖方法、允许优化所述治疗的标准以及用于监测NASH的进展和减轻的方法。

发明内容

本文提供了用于治疗患有NASH的患者的方法，所述方法通过向所述患者给予修饰的成纤维细胞生长因子21(FGF-21)，如果所述患者具有生物标志物Pro-C3的特定血清阈值水平(例如，大于10ng/ML、15ng/ML或20ng/ML)的话。