[发明专利]盐酸伊达比星一水合物的晶型

说明书

本发明公开了盐酸伊达比星一水合物的新晶型，新晶型的制备方法，包含该新晶型的药物组合物以及其在预防和/或治疗肿瘤疾病中的医药用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年09月22日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201710864412.3的中国发明专利申请的优先权。在此通过引用方式将其全部内容以其整体并入本文。

技术领域

本申请属于药物合成领域，具体而言，涉及盐酸伊达比星一水合物的晶型、其制备方法以及用途。

背景技术

盐酸伊达比星，即4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐，属于半合成的蒽环类抗肿瘤药物，临床上用于治疗急性骨髓性白血病(AML)。其作用机制为具有刚性结构的伊达比星插入NDA从而干扰核酸合成，并且伊达比星还可以与拓扑异构酶II相互作用而进一步干扰核酸合成。目前盐酸伊达比星与阿糖胞苷联合使用是治疗AML的首选方案。

盐酸伊达比星的结构式如下式所示：

文献“盐酸伊达比星的半合成研究，中国抗生素杂志，2006，31(3)：181-183公开了盐酸伊达比星的制备方法，将伊达比星粗品溶解于氯化氢的甲醇溶液，向其中滴加无水二氯甲烷，从而析出橙色固体，所得盐酸伊达比星的熔点为184℃～185℃。经X射线粉末衍射测定，从二氯甲烷中析晶制备得到的该固体为无定形的盐酸伊达比星。

文献CN85103835A公开的盐酸伊达比星的制备方法是将伊达比星粗品用氯化氢的无水甲醇溶液酸化至pH 3.5，再加入过量乙醚析出固体，得到的盐酸伊达比星的熔点为183℃～185℃。经X射线粉末衍射测定，从乙醚中析晶制备得到的该固体为无定形的盐酸伊达比星。

文献CN103906757A公开了采用1-丁醇、2-丁醇或1-戊醇与水的混合溶剂作为重结晶溶剂制备盐酸伊达比星晶型(下文称为晶型II)的方法，但是该方法需将溶液加热至80℃左右，而盐酸伊达比星在高温下不稳定。

波兰专利PL195417 B1公开了盐酸伊达比星一水合物的晶型(下文简称晶型I)，该晶型是采用水和异丙醇的混合溶剂重结晶制备得到的，其熔点为190.1℃～199.6℃。实验发现，伊达比星在水和有机溶剂的混合溶剂中重结晶会发生部分降解。

因此，仍需要新的稳定的盐酸伊达比星的晶型以及温和的制备该新晶型的方法。

发明详述

本申请提供了具有如下结构的盐酸伊达比星一水合物的新晶型(下文简称晶型III)：

使用Cu-Ka辐射，晶型III的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值为5.80±0.2°、9.09±0.2°、15.04±0.2°处具有特征峰。

优选地，使用Cu-Ka辐射，晶型III的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值为5.80±0.2°、7.17±0.2°、9.09±0.2°、9.78±0.2°、14.10±0.2°、15.04±0.2°、17.01±0.2°、21.45±0.2°处具有特征峰。

更优选地，使用Cu-Ka辐射，晶型III的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在2θ值为5.80±0.2°、7.17±0.2°、9.09±0.2°、9.78±0.2°、11.60±0.2°、14.10±0.2°、15.04±0.2°、15.42±0.2°、16.51±0.2°、17.01±0.2°、17.64±0.2°、18.22±0.2°、19.91±0.2°、21.45±0.2°、22.09±0.2°、22.34±0.2°、23.46±0.2°、24.63±0.2°、25.87±0.2°、27.87±0.2°、30.36±0.2°、31.44±0.2°、38.09±0.2°处具有特征峰，如图1所示。