[发明专利]口服可利用的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的共晶

说明书

本发明涉及罗沙司他与L‑脯氨酸的共晶及其制备方法。本发明还涉及药物组合物，其包含所述罗沙司他L‑脯氨酸共晶、至少一种药学上可接受的赋形剂和任选的至少一种光稳定剂。本发明的药物组合物可以用作药物，特别是用于治疗和/或预防具有晚期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)的患者的贫血。

发明领域

本发明涉及罗沙司他(roxadustat)与L-脯氨酸的共晶以及其制备方法。本发明还涉及包含所述罗沙司他L-脯氨酸共晶、至少一种药学上可接受的赋形剂和任选的至少一种光稳定剂的药物组合物。本发明的药物组合物可以用作药剂，特别是用于治疗和/或预防具有晚期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)的患者的贫血症。

发明背景

罗沙司他是口服可利用的缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂用于增加HIF的稳定性和/或活性，并由此用于治疗和预防HIF相关的病症，包括贫血-、缺血-和缺氧-相关的障碍。

罗沙司他在化学上也命名为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)氨基]乙酸，并且可以由式A中所示的化学结构表示：

化合物罗沙司他在WO 2004/108681 A1中公开。WO 2014/014835 A2公开了除无定形的罗沙司他以外的罗沙司他的几种结晶形式，例如无水晶型A、半水合物晶型B、六氟丙-2-醇溶剂化物晶型C和混合的DMSO/水溶剂化物晶型D。该申请还提及了罗沙司他的几种结晶和无定形的盐，例如与碱金属钠和钾、与碱土金属钙和镁、与氨基酸L-精氨酸和L-赖氨酸、与胺类乙醇胺、二乙醇胺、氨丁三醇和三乙胺，以及与盐酸、硫酸和甲磺酸形成的盐。

活性药物成分(API)的不同固态形式通常具有不同的物理和化学特性，例如但不限于溶出速率、溶解度、化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、熔点、形态、流动性、堆积密度和可压缩性。与API的常规固态形式例如多晶型物、假多晶型物(水合物和溶剂化物)和盐不同，药物共晶为满足加工或临床需要的API的理化性质提供了更多机会。例如，可以对它们进行定制，以提高药品的生物利用度和稳定性，并增强药品生产过程中API的可加工性。

共晶在结构上很容易与盐区分，因为与盐不同，它们的组分呈中性状态且以非离子方式发生相互作用。另外，共晶在结构上与多晶型物不同，多晶型物被定义为仅包括单组分的晶体形式，其具有晶格中不同的分子排列或构象。相反，共晶在结构上更类似于溶剂化物和水合物，它们都在晶格中包含一种以上的组分，并且这些组分之间的相互作用是非离子的。从物理化学的角度来看，共晶可以被视为溶剂化物和水合物的特例，其中的第二种组分即共晶形成剂是非挥发性的(也参见“Regulatory Classification of PharmaceuticalCo-Crystals”,Guidance for Industry,FDA,第一修订版,2016年8月)。

在WO 2014/014835 A2中描述的罗沙司他的已知水合物和溶剂化物存在某些缺陷，例如，如该申请中提供的DSC曲线所示，它们在温度胁迫下在物理上不稳定并且易于转化为WO 2014/014835 A2的无水晶型A。这是很关键的，因为活性药物成分的固态形式的突然出现或消失会给加工开发带来问题。类似地，如果在剂型中发生转化，则会产生严重的药物后果。另外，晶型C和D包含大量有机溶剂，例如六氟丙-2-醇溶剂化物(晶型C)和DMSO(晶型D)，应将其尽可能除去，因为有机溶剂没有治疗益处。

因此，本发明的目的在于提供一种改进的罗沙司他的固态形式，特别是罗沙司他的共晶，其在物理上对温度胁迫保持稳定。本发明的另一个目的在于提供一种改进的罗沙司他的固态形式，特别是罗沙司他的共晶，其在化学上对光降解保持稳定，基本上不含有机溶剂，其特征在于改善的溶出度/溶解度和/或特征在于改善的粉末特性，例如流动性、堆积密度和可压缩性。

发明概述