[发明专利]三氨基嘧啶化合物及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及固态形式的三氨基嘧啶化合物1，或其药用盐、或其水合物或溶剂化物或多晶型物或旋光体。本发明还涉及用于制备三氨基嘧啶化合物及其中间体的方法。本发明还涉及用于预防或治疗疟疾的包含纯三氨基嘧啶化合物的药物组合物。

技术领域

本发明涉及三氨基嘧啶化合物及其中间体的制备方法。特别地，本发明涉及纯三氨基嘧啶化合物的制备方法。本发明还涉及用于预防或治疗疟疾的包含纯三氨基嘧啶化合物的药物组合物。

背景技术

以下对现有技术的讨论意图在适当的技术背景中提出本发明，并使其重要性得到适当的理解。然而，除非另外规定相反的情况，否则本说明书中对任何现有技术的引用都应理解为承认该技术是本领域众所周知的或形成本领域公知常识的一部分。

疟疾是由疟原虫属的寄生性原生虫(protozoan parasites)引起的，其感染并破坏红细胞，导致发烧、严重贫血、脑型疟疾，如果不加以治疗，还会导致死亡。

国际(PCT)公开号WO 2015/165660(WO‘660)公开了用于预防或治疗疟疾的三氨基嘧啶化合物、中间体、药物组合物和方法。WO‘660公开了用于制备4-环丙基-5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(化合物5)的方法，如方案1中所述的。

方案1

WO‘660公开了如方案2中所述的用于制备三氨基嘧啶化合物的方法。

方案2

WO‘660公开了通过使用Biotage微波瓶的微波技术制备化合物8和4。WO‘660在实施例13中公开了通过浓缩反应混合物来分离化合物1以获得粗产物，将其通过反相HPLCGILSON仪器纯化以40.8％的产率获得纯固体化合物1，而没有提供固体化合物1的纯度。WO‘660中公开的方法在工业上不是有利的，因为它需要微波条件以及色谱纯化，并且提供具有较低产率的化合物1。基于各种法规要求，制备的化合物1可能不适用于药物制剂。

多晶型现象(同质多晶，polymorphism)(即，出现不同晶型)是一些分子的特性。一种分子可以不同的晶型存在，具有不同的物理特性，例如熔点、热行为(例如，通过热重分析—TGA或差示扫描量热法—DSC、粉末x射线衍射图—PXRD、红外吸收—IR测量的)。这些技术中的一种或多种可以用于区分化合物的不同多晶型形式。

活性药物成分的不同盐和固态(例如，溶剂化物、水合物)可以具有不同的物理化学性质。不同盐和固态形式的性质的这种变化可为改善制剂提供基础，例如，通过促进更好的加工或处理特性，朝有利的方向改变溶出曲线，或改善稳定性(化学和多晶型物)和保质期。不同盐和固态形式的性质的这些变化可提供对最终剂型的改进，例如以提高生物利用度。活性药物成分的不同盐和固态形式也可产生多种多晶型物或晶型或无定形形式，这又可以提供额外的机会来评估活性药物成分的性质和特征的变化。

鉴于上述内容，本发明提供了用于制备三氨基嘧啶化合物1或其药用盐或其水合物或溶剂化物或其多晶型物或旋光体(光学活性体，optically active forms)的方法，该方法在工业上可规模化、环境友好且有效，从而以更高的产率和纯度获得本发明的化合物。

本发明的三氨基嘧啶化合物1或其中间体的制备方法得益于使用适当的溶剂体系和分离技术以及纯化技术，从而克服了现有技术的产率低、色谱纯化和微波反应的问题。

发明内容

本发明提供了固态形式的三氨基嘧啶化合物1，

或其固态形式的药用盐、或其水合物、溶剂化物或多晶型物或旋光体。

本发明提供了三氨基嘧啶化合物1或其药用盐的固态形式，和在制备用于药物、优选用于治疗疟疾的药物的药物组合物和/或制剂中的用途。