[发明专利]通过两极纳秒脉冲的干扰进行的靶向远程电刺激

说明书

提供了通过叠加两个生物无效的两极纳秒电脉冲来生成生物有效的单极纳秒电脉冲的方法和相关方面，如电穿孔和/或这些方法用于无创地将电刺激(ES)选择性靶向到深部组织和器官的治疗性应用。

政府支持

本发明根据由国立卫生研究院授予的FA9550-15-1-0517Eb016912和由空军科学研究局授予的FA9550-15-1-0517在政府支持下进行。政府具有本发明中的某些权利。

技术领域

本申请要求2017年8月16日提交的美国临时专利申请第62/546,229号的权益并依赖于其提交日期，其全部内容通过引用并入。

背景技术

电刺激(ES)用于在各种应用中操纵生物功能。然而，本领域中仍然需要例如无创地将ES选择性靶向到深部组织和器官。

发明内容

在一方面，本公开提供了一种生成生物有效的单极纳秒电脉冲的方法。所述方法包括叠加由第一对电极生成的第一生物无效的两极纳秒电脉冲和由第二对电极生成的第二生物无效的两极纳秒电脉冲，以在远离所述第一对和第二对电极的位置处产生生物有效的单极纳秒电脉冲。与在叠加步骤不存在的情况下生成的第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲相比，生物有效的单极纳秒电脉冲具有增强的刺激效率。在叠加步骤不存在的情况下生成的第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲诱导由第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲的第二相产生的抵消作用，从而抵消或减少第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲的第一相的刺激作用。此外，生物有效的单极纳秒电脉冲的增强的刺激效率由抵消或减少抵消作用产生。

在一些实施例中，第一对和第二对电极各自连接到独立的纳秒电脉冲递送通道。在某些实施例中，第一对和第二对电极各自以线性阵列对齐。在一些实施例中，单极纳秒电脉冲无创地递送到受试者。任选地，单极纳秒电脉冲无创地递送到受试者中的局部细胞、组织或器官。在某些实施例中，单极纳秒电脉冲无创地递送到受试者中的局部细胞、组织或器官。在一些实施例中，所述组织是深部组织。在其他实施例中，单极纳秒电脉冲通常体外或离体递送到样品。任选地，所述样品含有细胞。在一些实施例中，生物有效的单极纳秒电脉冲的增强的刺激效率与抵消作用的抵消或减少程度成正比。在某些实施例中，第一和/或第二生物无效的两极纳秒电脉冲是两相的或三相的。在一些实施例中，第一和/或第二生物无效的两极纳秒电脉冲具有至少第一相和第二相，并且第一相的振幅为100/70/40％。

另一方面涉及一种用于实施本文所述的方法的设备。又一方面涉及这种设备用于治疗需要电穿孔的受试者的用途。在某些实施例中，所述设备用于治疗性应用，包括但不限于疼痛控制、神经或肌肉激活、免疫或内分泌细胞的活化、靶向肿瘤消融、精神病症的治疗或帕金森氏病的治疗。所述设备还可以用于非治疗性应用，包括例如电穿孔。

附图说明

并入本说明书且构成其一部分的附图示出某些实施例，并连同书面描述一起用于解释本文公开的组成和方法的某些原理。

图1示出通过两极和单极nsEP进行的Ca²⁺活化。顶部：根据一个实施例的刺激形状和振幅。底部：CHO细胞中的峰Ca²⁺应答(平均值±s.e.，n＝20-28)。

图2示出根据一个实施例通过叠加相控两极刺激的远程ES的概念。左侧：A-A I和8-8′是两对接地隔离刺激电极。虚线近似向其递送刺激的体积，在C-c～区域中具有重叠。右侧：施加在A-A I与8-8′之间的阻尼正弦波在C-C′区域中叠加为单极脉冲。