[发明专利]用于测定患有增生疾病的患者对使用靶向PD1/PD-L1路径的组分的药剂的治疗的敏感性的方法

说明书

本发明涉及一种用于测定患有增生疾病的患者对使用靶向PD1/PD‑L1路径的组分的药剂的治疗的敏感性的方法，所述方法包含在来自所述患者的肿瘤样品中测定至少三种生物标记，所述至少三种生物标记选自包括与所述PD‑1/PD‑L1路径直接相关的生物标记以及其它致癌生物标记的清单，并测定肿瘤突变负荷；并使多于一种所述生物标记的存在关联为对所述药剂的敏感性指标。还描述并要求保护进行测定的方法和用于处理结果的算法。

技术领域

本发明涉及一种用于测定患有如癌症的增生疾病的患者对使用特定类型的药剂的治疗的敏感性的方法。其进一步包含开发基于测定的针对所选患者的治疗方案，用于进行测定的试剂盒以及经编程以进行测定的计算机。

背景技术

抗PD-1/PD-L1定向免疫疗法已变成免疫疗法中所用的最重要的一组药剂之一。PD-1/PD-L1路径通常参与促进耐受性并防止在慢性炎症环境中发生组织损伤。程序性死亡1(PD-1)以及其配体，PD-L1和PD-L2递送调节T细胞活化、耐受性与免疫病理学之间的平衡的抑制信号。PD-1程序性死亡-配体1(PD-L1)为免疫系统调节期间结合于程序性死亡-1受体(PD-1)的跨膜蛋白。这一PD-1/PD-L1相互作用通过抑制T细胞作用保护正常细胞不被免疫识别，由此防止发生免疫介导的组织损伤。

在对抗癌症中利用免疫系统已变成主要关注话题。用于治疗癌症的免疫疗法是由总体性地和非特异性地刺激免疫系统的疗法快速进化成更有针对性的方法的领域。PD-1/PD-L1路径已成为免疫疗法的强有效目标。已显示有一系列癌症类型会表达PD-L1，其结合于由免疫细胞表达的PD-1，产生免疫抑制作用，使得这些癌症逃避肿瘤破坏。PD-1/PD-L1相互作用抑制T细胞活化并增强调节性T细胞(T-reg)增殖，其进一步抑制对抗肿瘤的效应免疫响应。这与正常细胞所使用的避免免疫识别的方法相似。因此靶向PD-1/PD-L1已成为免疫疗法定向疗法的新型和强有效方法。

用定位在PD-1和PD-L1处的治疗抗体靶向PD-1/PD-L1路径已成为显示免疫逃避特征的那些癌症类型中的强有效疗法。用针对PD-1或PD-L1的治疗抗体(抗PD-L1或抗PD-1药剂)干扰PD-1/PD-L1路径使得效应免疫响应得到修复，伴随针对肿瘤的T细胞得到优先活化。

已知包括黑素瘤、肾细胞癌、头颈部的肺癌、胃肠道恶性疾病、卵巢癌、血液科恶性疾病在内的一系列癌症类会表达PD-L1，引起免疫逃避。已显示抗PD-L1和抗PD-1疗法在多种这些肿瘤类型中诱发强烈的临床响应，例如在黑素瘤中，呈20-40％，并且在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中，呈33-50％。这些抗体中有多种抗体，例如抗PD-1定向药剂纳武单抗(Nivolumab)和派立珠单抗(Pembrolizumab)现已得到FDA批准用于治疗转移性NSCLC和晚期黑素瘤。

有九种靶向PD-1/PD-L1路径的开发药物，并且医药公司的现有实践在于独立地开发出作为对抗PD-1/抗PD-L1定向疗法的响应的预测因子的抗PD-L1免疫组织化学(IHC)诊断测定。这些PD-1/PD-L1定向疗法包括派立珠单抗、阿特珠单抗(atezolizumab)、艾维路单抗(avelumab)、纳武单抗、度伐单抗(durvalumab)、PDR-001、BGB-A317、REG W2810、SHR-1210(下文中的表1)。

领先的生物制药公司在石蜡包埋的福马林固定的诊断活检体和切除组织/样品(PWET)上均已选择免疫组织化学方法，以产生针对抗PD-1/PD-L1定向疗法的伴随诊断。所有这些测试均涉及使用标准免疫组织化学测定方法以及酶联色原体检测系统施用单克隆抗体，其针对施用于组织切片的PD-L1而产生。随后通过病理学家进行微观检查以测定表达PD-L1的细胞比例来人工地评定细胞的免疫组织化学染色(针对PD-L的部分或完全表面膜染色)。这随后报告肿瘤比例评分。一些测定仅评定PD-L1的肿瘤细胞表达，而其它测定评定肿瘤细胞和相关肿瘤内和肿瘤周围免疫细胞浸润(IC)中的PD-L1的表达。肿瘤比例评分被定义为相对于在样品中存在的所有活肿瘤细胞(阳性和阴性)，显示部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比(≥1+)。