[发明专利]脊髓性肌萎缩症的治疗

说明书

本发明涉及包含血清型9或rh10 AAV衣壳的重组腺相关病毒(rAAV)载体，其用于脊髓性肌萎缩症(SMA)的治疗方法中。

技术领域

本发明涉及包含血清型9或rh10 AAV衣壳的重组腺相关病毒(rAAV)载体，其用于脊髓性肌萎缩症(SMA)的治疗方法中。

背景技术

广义上，脊髓性肌萎缩症(“SMA”)描述了一系列遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病，这些疾病的特征在于脊髓中的运动神经元丧失，导致肌无力和萎缩。最常见形式的SMA由运动神经元存活(“SMN”)基因的突变引起，并表现出影响从婴儿直至成年人的各种不同的严重程度。婴儿期SMA是这种神经变性障碍的最严重形式之一。发病通常是突然且剧烈的。一些症状包括：肌无力，肌张力差，哭闹无力，柔弱或易于扑倒，吮吸或吞咽困难，肺或咽喉中的分泌物积累，进食困难以及对呼吸道感染的易感性增加。腿往往比手臂更加无力，并且无法达到发育里程碑例如抬头或坐起。通常，症状出现得越早，寿命越短。在症状出现后不久，运动神经元细胞迅速劣化。这种疾病可能是致命的。SMA的病程与无力的严重程度直接相关。患有严重SMA形式的婴儿由于支持呼吸的肌肉无力而经常死于呼吸道疾病。患有较轻SMA形式的儿童寿命长得多，尽管他们可能需要广泛的医疗支持，尤其是处于疾病谱的更严重端的儿童。疾病的进展和预期寿命与对象的发病年龄和无力程度强烈相关。SMA障碍的临床范围已被分为以下五组：

(a)新生儿SMA(0型SMA；出生前)：0型，也被称为极严重SMA，是最严重的SMA形式，并且在出生前开始。通常，0型的第一个症状是胎儿运动减少，其在妊娠的30到36周之间首次看到。这些新生儿在出生后运动很少，并且吞咽和呼吸困难。

(b)婴儿期SMA(1型SMA或Werdnig-Hoffmann病；通常在0-6个月)：1型SMA，也被称为严重婴儿期SMA或Werdnig Hoffmann病，是非常严重的，并且在出生时或六个月内表现出来。患者无法获得坐起的能力，并且在没有通气支持的情况下通常在前两年内发生死亡。

(c)中间型SMA(2型SMA或Dubowitz病；通常在6-18个月)：患有2型SMA或中间型SMA的患者具有无支撑坐起的能力，但在没有帮助的情况下无法站立或行走。无力的发作通常在6至18个月之间的某个时间发现。该组的预后很大程度上取决于呼吸系统的受累程度。

(d)青少年SMA(3型或Kugelberg-Welander病；通常18个月)：3型SMA描述了那些能够在疾病过程中的某个时候独立行走，但在青少年或成年期通常变得只能坐在轮椅上的患者。

(e)成人SMA(4型SMA)：无力通常在青春期后期始于舌、手或足，然后发展到身体的其他部位。成人疾病的进程要慢得多，对预期寿命影响很小或没有影响。

SMA疾病的基因已通过连锁分析作图于5q染色体的一个复杂区域。在人类中，该区域具有大的反向重复；因此，SMN基因有两个拷贝。SMA由两个染色体中基因SMN1的端粒拷贝的隐性突变或缺失，导致SMN1基因功能的丧失所引起。然而，大多数患者保留了基因SMN2的着丝粒拷贝，并且在SMA患者中其拷贝数被认为对疾病的严重程度具有重要的修改作用；即，在不太严重的疾病中观察到SMN2的拷贝数增加。尽管如此，SMN2不能完全弥补SMN1功能的丧失，因为SMN2基因产生较少数量的全长RNA，并且在生产蛋白方面效率较低，尽管它确实产生少量蛋白。更具体来说，SMN1和SMN2基因相差5个核苷酸；这些差异之一即外显子剪接区中C到T的翻译沉默替换，导致SMN2转录过程中频繁出现外显子7跳跃。结果，从SMN2产生的大多数转录本缺少外显子7(SMNΔEx7)并编码被快速降解的截短的蛋白(约10％的SMN2转录本是全长的并编码有功能的SMN蛋白)。