[发明专利]FGL2单克隆抗体及其在治疗恶性肿瘤中的用途

说明书

本文提供了抗FGL2单克隆抗体。本文还提供了用以逆转抑制性免疫机制，如用于治疗癌症或感染性疾病的方法。

本申请要求2017年5月5日提交的美国临时申请序列号62/501,870的权益，所述申请的全部内容以引用方式并入本文。

序列表并入

本文件中包含的名为“UTFCP1322WO_ST25.txt”的序列表为6KB(如在Microsoft中测量的)且于2018年5月7日创建，该序列表同此通过电子提交的方式提交，并以引用方式并入本文。

背景技术

1.领域

本发明总体上涉及医学和免疫学领域。更特别地，本发明涉及针对FGL2的单克隆抗体及其使用方法，如用于治疗癌症。

2.相关技术的描述

尽管靶向免疫检查点(例如PD-L1、PD-1和CTLA-4)的单克隆抗体在某些癌症的治疗中显现出前景，但诸如多形性胶质母细胞瘤(GBM)的癌症具有多种冗余的免疫抑制机制，这降低了免疫疗法的功效。

纤维蛋白原样蛋白2(FGL2)是一种在体内发挥多效作用的蛋白，是先天及适应性应答的重要免疫调节剂。FGL2在病毒感染、同种异体移植物排斥和流产中具有凝血酶原酶活性和免疫调节功能(Selzner等人,2010)。一些研究者已经提出，FGL2通过以FoxP3依赖性方式抑制T细胞活性而充当调节性T细胞效应分子。其他研究者发现FGL2通过与FcγRIIB结合抑制树突状细胞(DC)和B细胞功能。此外，新出现的数据表明FGL2经由Th1和Th2细胞因子调节适应性免疫。最近的研究还表明，FGL2可以促进肝细胞癌异种移植肿瘤生长和血管生成，这表示其具有肿瘤促进功能。

研究表明，FGL2可能通过诱导多种免疫抑制机制来促进GBM癌症的发展(Yan等人,2015)。Yan等人的研究中的数据表明，FGL2可以通过上调阴性免疫检查点表达来促进GBM的进展，因此可能是治疗靶标。因此，阻断FGL2的疗法可能会对逆转免疫抑制系统产生广泛影响，并且可能在对其他治疗无反应的肿瘤中起作用。因此，需要靶向FGL2的单克隆抗体来治疗癌症。

发明内容

在某些实施方案中，本公开提供了抗FGL2抗体及其使用方法。在第一实施方案中，提供了分离的单克隆抗体，其中所述抗体特异性地结合FGL2并且包含由杂交瘤克隆F48或F59编码的抗体的V_H结构域的CDR 1-3和V_L结构域的CDR 1-3。在一些方面，所述抗体包含：(a)与F48的V_H CDR1(SEQ ID NO:5)或F59至少80％相同的第一V_H CDR；(b)与F48的V_H CDR2(SEQ ID NO:6)或F59至少80％相同的第二V_H CDR；(c)与F48的V_H CDR3(SEQ ID NO:7)或F59至少80％相同的第三V_H CDR；(d)与F48的V_L CDR1(SEQ ID NO:8)或F59至少80％相同的第一V_L CDR；(e)与F48的V_L CDR2(SEQ ID NO:9)或F59至少80％相同的第二V_L CDR；以及(f)与F48的V_L CDR3(SEQ ID NO:10)或F59至少80％相同的第三V_L CDR。