[发明专利]C5A受体激动剂肽的盐酸盐

说明书

C5a的合成C末端肽类似物的盐酸盐形式，其是带有C5aR的抗原呈递细胞的反应选择性激动剂。还公开了通过单独或与其他活性剂组合给药这样的肽类似物在受试者中诱导免疫反应的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年6月12日提交的名称为“C5A受体激动剂肽的盐酸盐”的美国临时专利申请序列No.62/518,335的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

联邦赞助的研究或开发

本发明是在国家过敏和感染性疾病研究所(National Institutes of Allergyand Infectious Diseases)授予的1R41AI94710-01和1R01AI125137-01的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

序列表

以下申请包含计算机可读格式(CRF)的序列表，该序列表以ASCII格式的文本文件提交，名称为“Sequence_Listing_49770-PCT”，创建于2018年6月11日，大小为8KB。CRF的内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及生物活性肽的HCl盐形式，且尤其涉及C5a的反应选择性C末端类似物。

背景技术

血液补体(C)在宿主防御外来物质方面起着重要作用。缺乏某些C组分的个体经常遭受反复感染，且有时是致命的感染。C系统的激活导致产生过敏毒素C3a和C5a。这些片段分别是较大的C蛋白C3和C5的生物活性切割产物。C5a是短的(在人体内有74个残基)糖蛋白，通过C5的酶切产生。

由于C5a能够激活和募集中性粒细胞、诱导痉挛形成、增加血管通透性并刺激继发性炎症介质从多种细胞类型(例如白细胞和巨噬细胞)中释放，因此被认为是局部和全身炎症反应的主要介质。C5a还在调节先天性和获得性免疫反应方面起作用，因为它具有啮合(engage)和激活抗原呈递细胞(APC)的能力，以直接或间接地诱导细胞因子(诸如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-12(IL-12)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α))的合成与释放，并增强这些APC的抗原加工和呈递能力。当C5a配体与其在某些循环和组织细胞类型的表面上表达的一种或多种受体相互作用时，这些炎症和免疫调节活性被认为通过跨膜的、G蛋白介导的信号转导机制表达。C5a的促炎活性可以分为两大类。第一类活性(1类)通常与组胺和其他次要介质(例如，血管收缩剂和血管扩张类花生酸)的释放有关。C5a的这些活性影响许多系统，并与痉挛形成现象和某些细胞聚集活性(例如血小板聚集)相关。第二类活性(2类)涉及中性粒细胞的募集和激活以及这种中性粒细胞积累和激活的后续影响，诸如血管通透性增加、细胞因子释放和其他促炎反应。由于其促炎活性，C5a被认为是某些炎性疾患(诸如类风湿关节炎、成人呼吸窘迫综合征、牙龈炎以及与动脉粥样硬化和心肌梗塞相关的组织损伤)的表达中的致病因素。因此，在开发用作治疗这些疾病的抗炎剂的特定C5a拮抗剂方面，已经花费了大量的研究工作。但是，大多数与C5a受体激动剂和拮抗剂有关的文献未能区分带有C5a受体的巨噬细胞上的C5a受体和带有C5a受体的粒细胞上的C5a受体。因此，在本领域中很少有关于一种类型的C5a受体相对于另一种的选择性结合/活化的认识。

美国专利No.5,696,230和5,942,599描述了人C5a的C末端肽类似物的构象表征。美国专利No.6,821,517描述了用于通过在这些APC上表达的独特的C5aR(其不同于在炎性粒细胞上表达的C5aR)将特异性抗原递送至APC的组合物和方法。共同未决的于2012年11月30日提交的U.S.2012/0314839和于2011年6月29日提交的U.S.2015/0297668展示了选择性结合带有C5a受体的APC但不结合带有C5a受体的中性粒细胞的优势。前述专利和未决申请中的每一个均通过引用整体并入本文，除非与本公开内容相矛盾。

发明内容