[发明专利]20-羟基蜕皮素及其衍生物在肌病治疗中的用途

说明书

本发明涉及用于治疗遗传性肌病的20‑羟基蜕皮素及其衍生物。

技术领域

本发明涉及纯化的天然20-羟基蜕皮素(20-hydroXyecdysone，20E)或其合成的衍生物用于治疗肌病，并且具体地用于治疗遗传性来源的肌营养不良的用途。

背景技术

肌病是直接影响肌肉的疾病。根据肌肉牵涉的症状和机制，存在肌病不同的形式。存在两种类别：遗传性肌病和获得性肌病。

遗传性肌病被细分为：

-进行性肌营养不良(迪谢内肌营养不良和贝克肌营养不良、肢带肌营养不良和面肩肱型营养不良)或先天性营养不良，

-代谢性肌病，例如糖原贮积病和脂肪沉积以及线粒体肌病，

-强直性肌营养不良，例如施泰纳特肌病(MD1)，

-中央核性、线状体、多微核先天性肌病或中央核性肌病和肌管性肌病，获得性肌病包括：

-中毒性肌病，

-炎性肌病，

-内分泌肌病。

肌病自身表现为进行性或稳定性肌无力。它们通常以肌肉量损失(萎缩)为特征。在疾病进展期间，肌肉组织逐渐地被纤维组织替代(纤维化)。

存在多于三十种形式的肌营养不良，其具体根据受影响的肌肉类型而不同。它们或多或少地为早发性的，并且影响身体不同部位的骨骼肌。在某些情况下，进行性呼吸作用和心肌损伤会降低患者的寿命期望。

数十种不同的基因参与肌营养不良。最常见地，这些基因为负责合成位于肌细胞膜中或与肌细胞膜结合的蛋白质并且对于维持结构以及对于肌肉功能必不可少的基因。例如：

-肌养蛋白参与迪谢内肌营养不良(DMD)和贝克肌营养不良(BMD)，-钙蛋白酶、dysferline和肌聚糖参与肢带肌营养不良，

-分区蛋白、α肌养蛋白聚糖或硒蛋白N参与先天性肌营养不良(CMD)的情况。

DMD是肌营养不良的最常见形式。它影响3,500分之一的男孩，并且是影响位于X染色体上肌养蛋白基因的突变的结果。较不严重的形式BMD也涉及肌养蛋白基因，并且影响18,000分之一的男孩。DMD是影响整个肌肉结构的严重遗传性病症。在该疾病中，肌纤维脆性导致肌肉结构的破坏，从而引起肌肉组织坏死。当再生机制负担过重时，发生退化，从而引起肌肉力量的丧失和劳累不耐受(intolérance a l’effort)(Barnabei等，2011)。然后，肌纤维被结缔组织替代(纤维化)。肌无力逐渐到达超过3岁的儿童的下肢。该疾病随后在背、上肢的肌肉中发展，并且最后在呼吸肌中发展。

目前尚不存在针对DMD和BMD的治愈性治疗，但骨科姑息性治疗和呼吸姑息性治疗改善了生命的质量和威胁生命的风险。目前，患者治疗基于对其肌肉能力的优化以及基于心脏和呼吸并发症的预防和治疗。使用皮质类固醇有助于平均延长行走时期两年。然而，一些儿童对该治疗没有响应，这进一步引起不良作用，特别是显著的骨弱化。部分心脏保护通过转换酶抑制剂和β阻断剂的组合获得。

新的治疗处于临床开发阶段。外显子跳读由迫使细胞产生比正常蛋白质更短但仍具有肌养蛋白的功能性形式组成。相同类型的另一种方法由覆盖过早中断肌养蛋白合成的突变组成。然而，根据引起患者疾病的突变的准确性质，这种类型的治疗仅针对少数患者。最后，为在患者中合成短的肌养蛋白形式(微型肌养蛋白(mini-dystrophines)或微肌养蛋白(micro-dystrophines))提供可能性的基因治疗面临着针对这些蛋白质的免疫应答的主要问题，这些蛋白质被身体认为是外来的。