[发明专利]T-DM1癌症治疗效果的预测

说明书

本发明提供了治疗肺癌的改进方法。(i)通过DNA测序检测HER2突变的存在，以及(ii)通过质谱蛋白质组分析确定HER2蛋白是否在肿瘤细胞中表达，从而分析来自患者的肿瘤样品。当在带有HER2突变的患者肿瘤细胞中检测到独特HER2蛋白片段时，患者会对曲妥珠单抗Emtansine(T‑DM1)或等效的抗体‑药物偶联物的治疗产生反应。相反，当肿瘤细胞具有HER2突变但未检测到独特的蛋白片段时，患者对T‑DM1治疗无反应。肿瘤细胞中HER3的检测是对治疗反应的阳性预测因子。

引言

本发明提供了治疗癌症患者，尤其是肺癌患者的方法，通过分析手术切除的肿瘤组织，并确定那些最可能对HER2靶向治疗剂(如曲妥珠单抗Emtansine(T-DM1)和其他抗Her-2抗体-药物偶联物)的治疗产生反应的患者。在至少有一个HER2突变阳性的肿瘤中，当肿瘤表达可检测到量的HER2蛋白表达时，用T-DM1或等效的抗体-药物偶联物(“ADC”)治疗患者。即使HER2表达低于通常认为的HER2阳性水平和/或HER2基因未扩增时，这种治疗也是有效的。HER3蛋白的可检测表达也是对T-DM1或等效ADC产生反应的可能潜在预测因子。

HER2蛋白，也称为人表皮生长因子受体2、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2、CD340(分化抗原340)和原癌基因Neu(以下简称HER2)，是一种由ERBB2基因编码的蛋白质。HER2是人表皮生长因子受体(HER/EGFR/ERBB)家族的成员。这种癌基因的扩增或过表达，在某些侵袭性乳腺癌的发生和发展中起着重要作用。近年来，该蛋白已成为约30％的乳腺癌患者的重要生物标志物和治疗靶点。

Her3蛋白，也称为人表皮生长因子受体3和受体酪氨酸蛋白激酶erbB-3(以下简称Her3)，是一种由ERBB3基因编码的蛋白质。Her3也是人表皮生长因子受体(HER/EGFR/ERBB)家族的成员。与其他ERBB家族成员一样，Her3可以与ERBB家族的其他成员同源二聚体化或异源二聚体化。HER2-Her3异源二聚体是可能的二聚体中最活跃的，配体激活的异源二聚体激活了多种通路，包括MAPK、PI3K/Akt和PLCγ通路。

曲妥珠单抗Emtansine，这里称为T-DM1，也被称为Ado曲妥珠单抗Emtansine和T-DM1，是一种特异性靶向和结合HER2蛋白的治疗剂。T-DM1以商品名Kadcyla出售，是一种抗体-药物偶联物，其中，单克隆抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)与细胞毒性剂Emtansine(DM1)连接。曲妥珠单抗通过与HER2蛋白结合而阻止癌细胞的生长，使偶联的DM1进入细胞并通过与微管蛋白结合而对其进行破坏。曲妥珠单抗与HER2结合可阻止受体的同源二聚体化或异源二聚体化(HER2/Her3)，最终抑制MAPK和PI3K/Akt细胞信号通路的激活。由于该单克隆抗体靶向HER2，而HER2仅在癌细胞中过表达，因此偶联物优先向肿瘤细胞递送毒素。其他抗HER2抗体-药物偶联物目前正在开发中，也可用于本文所述的方法中。本文所述的T-DM1的使用将被理解为包括其他抗HER2抗体-药物偶联物的使用，除非另有特别说明。

鉴定癌症患者，特别是肺癌患者最有可能对曲妥珠单抗Emtansine(T-DM1)或其他抗HER2抗体-药物偶联物的治疗产生反应的方法，能够鉴定出肿瘤不仅表达HER2蛋白而且在HER2基因中存在突变的患者。对癌症患者的肿瘤细胞进行HER2表达和存在至少一个HER2突变的分析。当两者均被观察到时，用T-DM1治疗患者。此外，肿瘤中Her3表达的检测进一步表明，患者将从T-DM1治疗中获益。

发明内容