[发明专利]酰化的胰岛素化合物

说明书

本发明描述的化合物涉及糖尿病和/或高血糖的治疗。更具体地，描述的化合物涉及降低血糖的酰化的胰岛素化合物、含有此类化合物的药物组合物、此类化合物的治疗用途和用于制备所述酰化的胰岛素化合物的中间化合物。

本发明在糖尿病和/或高血糖治疗的领域中。本发明涉及降低血糖的化合物、含有此类化合物的药物组合物和此类化合物的治疗用途。

用于糖尿病患者的胰岛素替代疗法理想地将尽可能紧密平行于健康个体中内源性胰岛素分泌的模式。对于胰岛素的生理需求可以分成两个阶段：(a)营养物吸收阶段，其需要胰岛素脉冲来处理膳食相关的血糖激增，又称为“餐时”胰岛素；和(b)吸收后阶段，其需要持续递送胰岛素来调节肝脏葡萄糖输出以维持最佳的空腹血糖，又称为“基础”胰岛素。

有效用于糖尿病人的胰岛素疗法一般可涉及组合使用两种类型的外源胰岛素制剂：速效、进餐时间餐时胰岛素，以及每天施用一次或两次以控制各餐之间的血糖水平的更长效基础胰岛素。可期望模仿的内源性胰岛素的一种或多种特征包括对人胰岛素受体的结合亲和力，相对于人IGF-1受体优先结合人胰岛素受体，人胰岛素受体的磷酸化，和血液中的葡萄糖降低。

期望的外源性基础胰岛素也应当提供延长的作用时间 - 即，其会控制血糖水平至少12小时，且优选地控制24小时或更长时间，而没有低血糖的显著风险。一些基础胰岛素具有24小时或更长的作用持续时间。具有延长作用时间模式并在该时间期间有效性没有显著变化的化合物可以降低夜间低血糖的风险且允许每天给药次数的较大变化，而不会增加患者的低血糖的风险。可期望的外源性基础胰岛素的特征包括从血流的清除率降低以及在多种浓度下的化学稳定性，其可以促成延长的储存期稳定性。

需要用于有需要的患者中的糖尿病和/或高血糖的替代治疗。一些酰化的胰岛素化合物是已知的，参见例如美国专利号6,444,641和美国专利号7,615,532，但仍需要另外的替代治疗。本发明提供了可用于在有需要的患者中治疗糖尿病、降低血红蛋白A1c和降低血糖水平的化合物。本发明化合物还使用以下描述的新型化合物制备。

本发明包括下式(式I)的化合物：

其中Xaa是氨基酸甘氨酸或天冬酰胺。

式I的化合物是由具有氨基酸序列SEQ ID NO: 1的A链和具有氨基酸序列SEQ IDNO: 4的B链组成的胰岛素化合物，其中二硫键存在于SEQ ID NO: 1的位置6处的半胱氨酸和SEQ ID NO: 1的位置11处的半胱氨酸之间，二硫键存在于SEQ ID NO: 1的位置7处的半胱氨酸和SEQ ID NO: 4的位置7处的半胱氨酸之间，二硫键存在于SEQ ID NO: 1的位置20处的半胱氨酸和SEQ ID NO: 4的位置19处的半胱氨酸之间，且B链(SEQ ID NO: 4)的位置29处的赖氨酸通过在赖氨酸侧链的ε-氨基和具有OH-C18-γGlu-γGlu-Lys-(AEEA)-的AEEA的游离羧基(free carboxylate)之间形成酰胺键进行化学修饰，其中OH-C18是十八烷二酸，γGlu是通过其侧链γ羧基连接的L-谷氨酸，且AEEA是2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸。以上结构，即式I，含有胰岛素A链和B链的氨基酸残基的标准单字母氨基酸代码，除了B链的残基29，其为赖氨酸，其中该氨基酸残基的结构已展开。

本发明化合物进一步包括化合物12，其具有式I的结构且其中Xaa是氨基酸甘氨酸。本发明化合物进一步包括化合物19，其具有式I的结构且其中Xaa是氨基酸天冬酰胺。

本申请还提供了药物组合物，其包含式I的化合物、化合物12或化合物19和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本申请进一步提供了治疗患者中的糖尿病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I的化合物、化合物12或化合物19，或包含式I的化合物、化合物12或化合物19的药物组合物。