[发明专利]法尼酯X受体和可溶性环氧化物水解酶双重调节剂

说明书

本发明涉及一种新型法尼酯X受体(FXR)和可溶性环氧化物水解酶(sEH)双重调节剂。本发明的调节剂旨在提供具有FXR激动剂和sEH抑制剂(拮抗剂)双重活性的化合物。本发明还提供了治疗患有FXR和sEH相关疾病(如代谢紊乱，特别是非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))的受试者的治疗方法。

技术领域

本发明涉及一种新型法尼酯X受体(FXR)和可溶性环氧化物水解酶(sEH)双重调节剂。本发明的调节剂旨在提供具有FXR激动剂和sEH抑制剂(拮抗剂)双重活性的化合物。本发明还提供了治疗患有FXR和sEH有关疾病(如代谢紊乱，特别是非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))的受试者的治疗方法。

背景技术

营养过剩和久坐不动的生活方式所导致的酒精性脂肪性肝病(NAFLD)对成年人，特别是在西方国家甚至全世界范围内，的影响越来越大。最近的研究评估认为，世界范围内有三分之一的成年人患有NAFLD，并且高达15％的成年人发展成为非酒精性脂肪肝(NASH)。最令人担忧的是，研究还认为高达11％的青少年受到NAFLD的影响。NAFLD和NASH疾病综合征——通常被认为是代谢综合征的肝脏表现，因此成为了对健康的严重威胁。然而，目前NAFLD的治疗十分有限，药理学选择也不充分。因此，迫切需要新型药物干预来治疗NAFLD和NASH(Rinella,M.E.“非酒精性脂肪性肝病：系统综述”.《美国医学会杂志(JAMA)》2015,313(22),2263-2273；Gawrieh,S.；Chalasani,N.“非酒精性脂肪性肝病的药物治疗”.Semin.Liver Dis.2015,35(3),338-348；Chalasani,N.；Younossi,Z.；Lavine,J.E.；Diehl,A.M.；Brunt,E.M.；Cusi,K.；Charlton,M.；Sanyal,A.J.“非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗：美国肝病研究学会、美国胃肠病学院及美国胃肠病学会实践指南”.《肝脏病学(Hepatology)》2012,55(6),2005-2023)。

体内模型和临床试验已经确定了几种NAFLD/NASH的潜在治疗策略。尤其是所述核法尼酯X受体(FXR)(Arab,J.P.；Karpen,S.J.；Dawson,P.A.；Arrese,M.；Trauner,M.“胆汁酸与非酒精性脂肪性肝病：分子视角和治疗视角”.《肝脏病学》2017,65(1),350-362)似乎是用于NAFLD/NASH治疗的非常有前途的靶标，因为已经证实了由内源性FXR激动剂鹅脱氧胆酸(CDCA，1b)开发的奥贝胆酸(6α-乙基-鹅脱氧胆酸、OCA，1a)在NASH治疗中的临床疗效(Adorini,L.等人“法尼酯X受体靶向治疗非酒精性脂肪性肝炎”.《今日药物发现(DrugDiscov.Today)》2012,17(17-18),988-997；Neuschwander-Tetri,B.等人“法尼酯X核受体配体奥贝胆酸治疗非肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(FLINT)：一项多中心、随机性、安慰剂对照试验”.《柳叶刀(Lancet)》2014,385(9972),956-965)。FXR是配体激活的转录因子，主要存在于肝脏、肠和肾脏中，在生理上被胆汁酸激活(Makishima,等人“胆汁酸核受体的鉴定”.《科学(Science)》1999,284(5418),1362-1365；Parks,D.J.等人“胆汁酸：孤儿核受体的天然配体”.《科学》1999,284(5418),1365-1368；Wang,H.等人“内源性胆汁酸是核受体FXR/BAR的配体”.《分子细胞(Mol.Cell)》1999,3(5),543-553)。FXR通过控制几种胆汁酸、脂质和葡萄糖稳态相关基因起到代谢调节的作用，并通过感知累积胆汁酸的毒性水平起到重要的肝脏保护作用(Gadaleta,R.M等人“FXR在代谢和癌症中的组织特异性作用”.《生物化学与生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)》2014,1851,30-39；Pellicciari,R.等人“法尼酯X受体：从结构到潜在的临床应用”.《药物化学杂志(J Med Chem)》2005,48(17),5383-5403)。