[发明专利]假三糖氨基糖苷及其中间体的大规模制备

权利要求书

1.一种制备由式III表示的化合物的方法：

其中：OT₁和OT₂各自独立地是供体被保护羟基；

R₈是烷基；以及

D是被保护氨基，

所述方法包括：

使由式IIIa表示的化合物：

与由式R₈MgX表示的格氏试剂反应，其中X是卤化物，从而立体选择性地获得由式IIIb表示的化合物：

将所述由式IIIb表示的化合物转化为由式IIIc表示的化合物：

使所述由式IIIc表示的化合物与氨基保护基团反应以生成所述D；以及

使所述由式IIIc表示的化合物与羟基保护基团反应以生成所述OT₁和OT₂，

从而制备由式III表示的化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基保护基团是N-苄氧羰基。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中每个所述羟基保护基团均为苯甲酰基。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述由式IIIa表示的化合物由以下步骤制备：

将D-核糖转化为被二氧戊环保护的D-核糖；

将5”位的羟基氧化成相应的醛；以及

将所述醛与N-苄基羟基胺盐酸盐反应。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中D是被N-苄氧羰基(CBz)保护的氨基，R₈是甲基，且T₁和T₂均为苯甲酰基。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中以“一锅式反应”的方式来进行：从D-核糖制备所述由式IIIa表示的化合物，使所述由式IIIa表示的化合物与所述格氏试剂反应，将所述由式IIIb表示的化合物转化为所述由式IIIc表示的化合物，以及使所述由式IIIc表示的化合物与氨基保护基团反应以形成所述D。

7.一种制备由式I表示的假三糖氨基糖苷化合物：

或其药学上可接受的盐的方法，其中：

矩形虚线表示6’位的S-构型或R-构型；

R₁选自氢，烷基，环烷基，或芳基；

R₄选自氢，酰基，和氨基取代的α-羟基酰基；以及

R₈是烷基，

所述方法包括：

根据权利要求1-6中的任一方法制备由式III表示的化合物；以及

将所述由式III表示的化合物与由式II表示的化合物偶联：

其中：

矩形虚线表示6’位的S-构型或R-构型；

OP是受体被保护羟基；

AP是受体被保护氨基；

A是受体被保护羟基(OP)；以及

如果式I中R₄是氢，则B是受体被保护氨基，或者当R₄不是氢时，B是定义R₄的基团的被保护或未被保护形式；

对所述受体被保护和供体被保护羟基进行去保护；

对所述受体被保护和供体被保护氨基进行去保护；以及

如果存在，对所述定义R₄的基团的被保护形式进行去保护，

从而制备由式I表示的化合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中在BF₃-乙醚存在下实现所述偶联。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述式III化合物在所述偶联之前被转化为其活化形式。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述将所述式III化合物转化为所述活化形式于原位进行且不分离所述活化形式。