[发明专利]H3配体的四水合物、其制备方法和含有它的药物组合物

说明书

本发明涉及以下化合物的四水合物形式：(3S)‑4‑{4‑[3‑(3‑甲基哌啶‑1‑基)丙氧基]苯基}吡啶1‑氧化物二盐酸盐，其制备方法和其治疗用途。

本发明涉及式(A)的H3配体的四水合物形式：

本发明还涉及所述化合物(A)的四水合物的制备方法，包含它的药物组合物及其治疗用途。

式(A)的化合物为(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐。

在WO 2006/117609中公开了它及其游离碱形式，其草酸盐和盐酸盐，其中公开了许多其他非咪唑组胺H3配体及其治疗用途。

在公开的H3配体中，已发现(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物非常有效。但是，它是液体，不适合用于药物用途。

其草酸盐也不适合作为候选药物，因为草酸盐可能导致草酸钙的沉积。

其单盐酸盐在74℃时熔化，并且在制备药丸时在压缩过程中可能熔化。因此，预期它也不适合进一步开发。

发现二盐酸盐的吸湿性太强，无法满足药品的稳定性要求。

因此，化合物(A)的形式均不适合用于药物用途。

出乎意料的是，发现化合物(A)的四水合物是高度稳定的且具有高熔点的结晶，因此满足候选药物的必要要求。

因此，根据第一个目的，本发明涉及式(A)化合物的四水合物形式。

表述“化合物(A)的四水合物”是指包含一分子化合物(A)和四分子水的化学实体。

“化合物(A)的碱(base)”是指以下化合物：

化合物(A)的四水合物形式可以结晶形式存在。

因此，根据一个实施方案，本发明还涉及化合物(A)的四水合物的结晶形式。

化合物(A)的四水合物的结晶形式通常为粉末形式，其特征与化合物(A)的游离碱形式或其他盐相比得到改善。化合物(A)的四水合物对于至少30％至70％的相对湿度是稳定的，与前述二盐酸盐的吸湿性相比，这是一种改善的性能。化合物(A)的四水合物在20℃至40℃的温度范围内也是稳定的。

化合物(A)的四水合物表现出一个或多个以下特征：

根据一个实施方案，当通过毛细管法测量时，化合物(A)的四水合物形式在191℃附近表现出熔融峰。

根据另一个实施方案，通过差示扫描量热法的分析显示出两个吸热事件，其发生在53℃和83℃附近，这对应于四个水分子的损失。最后一个事件被观察到发生在191℃附近。

根据另一个实施方案，化合物(A)的四水合物的含水量为14至16重量％，通常为约15.3±0.7重量％。

根据另一个实施方案，化合物(A)的四水合物形式表现出以下所述的一个或多个粉末X射线衍射图线：

更特别的是表现出以下峰：

根据另一个目的，本发明还涉及化合物(A)的四水合物形式的制备方法。化合物(A)的四水合物可以通过常规方法制备，例如通过浓缩从溶剂中析出，加入反溶剂或降低温度。

根据一个实施方案，化合物(A)的四水合物形式的制备方法包括以下步骤：

-将化合物(A)溶于水中；