[发明专利]利用催化双功能模板进行远程杂芳基烯化

说明书

我们报告了一种催化的双功能模板的设计，该模板通过可逆配位而不是共价键结合来结合杂环底物，从而允许杂环的远程位点选择性C‑H烯化。与此模板配位的两个金属中心扮演着不同的角色。将底物锚定在催化剂附近，并分别裂解较远的C‑H键。使用此策略，我们证明了杂环底物的远程位点选择性C‑H烯化反应，该底物没有用于共价连接模板的官能团手柄。例如，烯化可以是3‑苯基吡啶与对苯基相对于吡啶的间位有选择性的丙烯酸烷基酯的链烯基化，或者可以是喹啉与对喹啉的5位有选择性的丙烯酸烷基酯的链烯基化。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年2月14日提交的美国临时申请序列No.62/458,750的优先权，其全部内容通过引用并入本发明。

政府支持声明

本发明是利用在美国国立卫生研究院授予的1R01 GM102265下的政府支持完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

通过将C-H键直接转换为碳-碳键和碳-杂原子键，可以通过为传统的官能团操作提供替代性的断开，从而显著改善合成中的步骤经济性。在这种情况下，针对区域选择性功能化^1-5已经广泛研究了定向C-H活化反应。尽管与导向基团的距离和分子形状会严重限制了适用性，但已开发出许多方法来克服这一局限性^6-12。例如，最近已利用对现有官能团与多个C-H键之间的远侧关系和几何关系的识别，以通过使用共价连接的U形模板^13-17实现间位选择性C-H活化。但是，在没有适当的官能团手柄的情况下，化学计量安装模板是不可行的。

我们最近开发了可容纳大环环芳过渡态¹³的U形模板，从而可以激活间位C-H键(图1)。尽管在该方法的范围和效率上有实质性的改进，但是需要合适的官能团手柄来共价连接化学计量模板是一个限制。许多医学上重要的杂环与我们的模板方法不兼容，因为没有将模板与杂环共价连接的方法。突出的示例是3-苯基吡啶基序1a，发现该3-苯基吡啶基序1a存在于6600多种生物活性化合物中，其中包括根据PubChem数据库(图1a)的多种药剂。在这些杂环中金属催化剂与吡啶基氮的配位通常阻止过渡金属催化剂到达这些底物中的远侧C-H键。我们想知道是否可以利用这种可靠的非生产性配位以超分子的方式组装C-H活化的过渡前状态。最近已采用可逆氢键固定适当距离和几何构型的铱催化剂，从而使苯甲酰胺在C-H硼化中的间位选择性从66:34(间位：对位比)(m:p ratio)显著提高至96:4(间位：对位比)¹⁸。在没有引导作用的情况下，Ir催化的C-H硼化的高反应性对于此成功至关重要。迄今为止，由于缺乏反应性，利用氢键合方法实现Pd催化的远程间位选择性C-H的活化尚未成功。

发明内容

在多种实施方案中，本发明提供了一种用于引导杂芳基的链烯基化的钯配位模板化合物，所述模板化合物具有式(I)

其中X是C＝O或SO₂，并且L是能被一个或多个烷基基团取代的或者能被包含在环烷基环中的2-3个碳原子的亚烷基连接基，所述环烷基环能被一个或多个烷基取代的或者能为未被取代的。例如，对于所述式(I)模板化合物，X可以为SO₂；或者L可以为亚乙基或1,1,2,2-四甲基亚乙基连接基中的一个或可以为由环己基环构成的二碳部分；或两者。